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谋定而动,多位肿瘤大咖共话中国ADC发展及未来前景

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/7/8 17:37:49  浏览量:923

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近年来,随着创新机制和技术的日益发展,抗体偶联药物(ADC)已成为研究热点;并且ADC药物也进一步地促进了临床开发、临床转化和患者治疗效果。近日,由东方临床肿瘤研究中心、中国药科大学、中国药科大学附属上海高博肿瘤医院主办的“谋定而动,破局ADC百亿赛道”ADC高层闭门研讨会于上海成功举行,《肿瘤瞭望》特邀中国药科大学副校长杨勇校长、中国药科大学附属上海高博肿瘤医院院长李进院长、中国药科大学附属上海高博肿瘤医院执行院长冯晨做客圆桌会,共同探讨中国ADC的发展趋势,携手规划ADC的未来蓝图。

编者按:近年来,随着创新机制和技术的日益发展,抗体偶联药物(ADC)已成为研究热点;并且ADC药物也进一步地促进了临床开发、临床转化和患者治疗效果。近日,由东方临床肿瘤研究中心、中国药科大学、中国药科大学附属上海高博肿瘤医院主办的“谋定而动,破局ADC百亿赛道”ADC高层闭门研讨会于上海成功举行,《肿瘤瞭望》特邀中国药科大学副校长杨勇校长、中国药科大学附属上海高博肿瘤医院院长李进院长、中国药科大学附属上海高博肿瘤医院执行院长冯晨做客圆桌会,共同探讨中国ADC的发展趋势,携手规划ADC的未来蓝图。

01
《肿瘤瞭望》:目前ADC药物已经改变了多个肿瘤领域的临床实践。请杨校长介绍下ADC特点及开发理念。相比于化疗等策略,其具有哪些优势?

杨勇校长:ADC药物已经成为生物治疗中非常重要的药物类型。自2000年第一个ADC药物上市以来,在近24年的迭代过程中,包括抗体(antibody)、连接子(linker)、载荷(payload)等在内的多方面技术发生了革命性变化,目前已经筛选了多种细胞毒素,并优化了抗体亲和力和人源化等。
 
就目前上市的ADC药物而言,包括过敏、脱靶等在内的毒副作用较小;并且由于连接子与载荷结合较为牢固,血液毒性较小;而且细胞毒素基本均在肿瘤微环境释放,并通过溶酶体降解后发挥抗肿瘤作用,因而相比于传统的化疗药物,ADC药物的全身毒副作用较小,并且精准度较高。此外,研发这类药物的过程中发现ADC也会伴随免疫反应产生,并且ADC可以广泛地联合化疗药物或免疫治疗药物,从而为医生提供更多选择。例如,对于目前的HER-2阳性肿瘤,ADC药物可以广泛应用于乳腺癌、胃癌、膀胱癌,当然我们仍在进一步拓宽适应证。
 
另一方面,还可以拓展抗体用途。通常利用抗体来阻断相应功能分子,从而起到抑制肿瘤的作用;但是某些靶标属于非功能性蛋白,被抗体阻断以后,本身未发生相应的生物学作用(阻断肿瘤进展等),然而我们研究发现其可作为生物标志物(biomarker),从而进一步拓展了新型抗原及ADC药物的应用领域。
 
而对于最后的载荷,我们发现除了细胞毒素,也可以连接免疫激活剂等,如特定激动剂或其他非细胞毒药物。我认为,这种治疗策略比传统化疗药物、放疗手段更为先进,可避免全身治疗的副作用,并将“冷”肿瘤转化为“热”肿瘤,因而也成为肿瘤领域的研究热点。
 
02
《肿瘤瞭望》:李进院长,请您结合国内外研究进展和实际经验,介绍下ADC药物研发现状与挑战。

李进院长:杨校长刚才介绍了ADC的历史沿革及优缺点。目前而言,中国ADC的开发已经走在世界前沿,可以称为国际上的第一方阵。去年,我国4、5家企业将国际专利转让至欧洲和美国的跨国公司,进一步说明中国ADC产品开发具有一定的先进性。相较于既往的传统化疗,ADC属于较为精准的靶向性化疗,因而疗效较高且毒性相对较低。
 
目前,中国在BCMA、HER-2、TROP=2等靶点的研究较为成熟,而且还在深度挖掘HER3、CLDN18.2等新型靶点。我相信,未来大学可以通过科学研究发现更多新型的特异型蛋白质(新型靶点),而通过制药企业可以开发相对应的ADC药物,医院也可以协助进行临床研究,结合多方成果,共同助力新型药物上市。近5年来,ADC产业开展得如火如荼。
 
但是我们也发现目前仍然存在一定困难,而困难中也孕育着希望。目前的困难之一是缺乏靶点;如,HER-2阳性仅占胃癌患者的10%~15%,也意味着仍有约85%的胃癌患者因缺乏靶点而暂时没有针对性的ADC药物。因而,需要我们挖掘新靶点并开发新型ADC药物。
 
另外,虽然目前的ADC药物已经取得一定疗效,但仍未满足患者的需求和医生的期望。如HER-2、CLDN18.2等靶点的ADC药物,2线或3线治疗中的PFS仅约为半年,OS也仅约为1年。我们希望能够开发新型连接子、新型载荷,从而能够将PFS和OS提升至2年,甚至3年,并进一步降低毒性。总体而言,ADC药物的疗效和安全性已经被患者接受,同时我们医生也愿意开发效果更优的ADC,从而为患者带来更多获益。
 
03
《肿瘤瞭望》:近期肿瘤领域盛会ASCO成功举行,多种国产ADC药物成功登上国际舞台。请您结合高博团队的实际经验,分享下研究型医院如何助力ADC等创新药研发?

冯晨执行院长:首先,研究型医院可全面推动整个生物医药产业的创新,而非局限于ADC赛道。而ADC赛道属于目前的研发热潮,我国也处在世界相对领先水平。这也对我国生物技术和研发企业提出了更高要求,但我们并无太多既往经验可以借鉴。而研究型医院最重要的职能之一是为科学家、PI和企业搭建互动的沟通桥梁,从而共同探讨未来发展,也包括本场ADC高层研讨会。
 
其次,作为研究型医院,我们自诩为最懂科研、PI和企业需求,从而能够融合多方的目标与需求。目前,ADC正在迅速迭代,许多既往不可成药的靶点目前也具有了新的作用,并且连接子和载荷方面也出现了多项技术创新。而对于这些新型ADC药物,怎样合理设计临床试验,通过最小代价并以最快速度完成前期验证,从而能够顺利进入到临床研究,就需要李进教授这样经验丰富的临床研究专家早期介入,从方案设计开始就参与项目,从而帮助企业少走弯路,节约成本与时间。
 
再次,多数企业启动临床研究的过程非常曲折且困难。因而我们优化了管理机制,将一个项目从立项到正式启动入组的时间压缩至1个月内,速度远远高于其他同行医院;并且依据企业需求合理调整资源,甚至也存在最快3天完成审批的极限案例。
 
最后,我们也希望加速推动ADC药物上市,并在上市后进一步进行临床研究。医院用药策略灵活,目前已纳入5种常备的ADC药物;而对于其他新型ADC药物,可根据患者需求,及时通过临时采购进院。而对于医院内开展的ADC临床应用研究,则严格参照药物临床试验管理规范(GCP标准)进行相关数据记录,并且企业可进行分析从而发现新的适应证。

04
《肿瘤瞭望》:ADC开发过程中面临许多挑战,需要深入理解药物的药理学特点和包括载荷毒性在内的药物安全性特征。您认为应该如何应对这些毒副作用?

杨勇校长:ADC药物主要的毒副作用之一是抗体引发的过敏反应,但目前通过IgG1型单克隆抗体的人源化(甚至全人源化),已经极大降低了免疫原性。细胞毒性药物也会引起ADC的毒副作用;如,虽然均为拓扑异构酶抑制剂,但DXd毒性约为SN38的10倍。由于连接子稳固,目前ADC在血液中较为稳定,而进入肿瘤细胞后发生裂解释放,可通过旁观者效应杀伤周围肿瘤细胞;而这些细胞毒性药物一旦进入全身,则可能引发较为严重的毒性反应,在非临床研究和临床研究过程中需要重点关注。
 
目前而言,最主要的还是选择稳定的“毒素”。ADC已经成为通用的药物模板,抗体可作为治疗靶点,通过中间的连接子,载荷其实可以连接任何药物进行治疗,我们团队也在尝试新型载荷的药物研究。目前而言,载荷可以是免疫调节剂或免疫检查点抑制剂,这类药物能够调节机体的免疫反应,并可降低毒性;此外,ADC还可以连接双抗,如CD3单抗和肿瘤靶点单抗,从而可激活T细胞进行治疗;这种设计能够大幅降低ADC的毒副作用。总之,载荷可以有无数选择,可以是sRNA、mRNA、免疫调节剂或免疫检查点抑制剂,有着丰富的想象空间。
 
05
《肿瘤瞭望》:您在大会分享了《ADC类药物的临床开发策略》。那么我们应如何形成临床研究新质生产力,从而让新型ADC成功进入临床实践,进一步改善患者获益?

李进院长:其实ADC的I期临床试验不同于既往的化疗药物或者靶向药物。进行I期临床实验时,需要根据药物特性来设计I期临床试验方案。对于ADC药物,我认为爬坡试验和毒性观察不同于以往的化疗药物和靶向药物;此外还需要注意药物开发的适应证和应用的临床阶段(1线、2线、3线等)。如果药物本身有效且安全,那么如何开发,从而将药物的有效性和安全性发挥到极致,是我们临床试验设计时需要重点考虑的问题。如果设计方案不足,则可能如同高考发挥失常一样,600分的水平只能拿到300分;而如果临床试验设计严谨且合理,则可充分发挥药物特性。因而,开发时的临床试验非常关键,同时从动物实验到临床上的大规模应用,中间分子标志物的cut off值的确定和定量药理学分析研究过程均不可或缺。
 
06
《肿瘤瞭望》:您如何看待ADC未来在肿瘤领域的应用前景?在研发和临床实践方面,还有哪些需要进一步完善?

冯晨执行院长:ADC赛道前景非常广阔。其实如同杨勇教授所言,我们常说“万物皆可偶联”,确实也反映了ADC药物的各种可能性。ADC不仅可以连接细胞毒性药物,还可以连接RNA药物、核药(放射性元素)等。通过连接子优化以及技术迭代,不断降低药物毒性,进一步提高ADC药物应用的可能性。
 
多数情况下,肿瘤患者最后放弃治疗并非无药可用,而是因为无法耐受药物带来的毒副作用。所以,毒性降低为患者带来了更多可能,也为临床医生提供了更多组合治疗机会。我们非常看好ADC赛道,而且ADC也是中国少有处于国际领先的领域。我们希望ADC药物能够为中国打通创新药物的出海模式,从而让更多创新药物走向世界,获得更好前景。
 
杨勇校长
中国药科大学基础医学与临床药学学院院长
新药安全评价研究中心主任
教授(二级)博士生导师
享受国务院政府特殊津贴专家
 
李进院长
中国药科大学上海高博肿瘤医院院长
同济大学东方医院终身教授
亚洲肿瘤联盟(FACO)主席
CSCO基金会理事长
中国药促会肿瘤临床研究专委会主任委员
国家卫健委能建与继教肿瘤专家委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)前理事长
中国临床肿瘤学会胃癌专家委员会主任委员
Cancer Science副主编
 
冯晨执行院长
高博医疗集团副总裁/上海地区总经理
中国药科大学附属上海高博肿瘤医院执行院长
2009年毕业于北京协和医学院(临床医学八年制专业),同年作为创始团队之一加入清华大学附属北京清华长庚医院,从事医院建设与管理工作,期间三度赴台湾长庚医院进行医院管理的深造。
其后先后任职于清华大学医学中心、远洋健康医疗管理有限公司及首都医疗集团,担任管理职位。
2017年加入高博医疗集团,担任副总裁,负责集团旗下上海和广东地区医院运营管理工作。

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

本内容仅供医学专业人士参考


抗体偶联药物

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