ASCO中国之声丨张剑教授:首个针对 Nectin-4靶点的ADC药物——9MW2821治疗多种癌症疗效良好且安全耐受

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/6/20 14:03:04  浏览量:1468

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《肿瘤瞭望》就9MW2821的最新研究进展现场采访复旦大学附属肿瘤医院张剑教授,并撷取精华内容,整理如下。

编者按:Nectin-4作为多种实体瘤中高度表达的粘附分子,成为近年来研究的热点靶点。9MW2821是一款利用国际领先的抗体偶联药物(ADC)开发平台和自动化高通量杂交瘤抗体分子发现平台开发的一款靶向Nectin-4的ADC新药,其新药临床试验申请已经获得FDA的批准通知书。目前,9MW2821正在尿路上皮癌(UC)、宫颈癌(CC)、食管癌(EC)等多个适应症上进行临床研究,并已展现出积极的治疗效果。在ASCO 2024年会上,复旦大学附属肿瘤医院团队报道了针对9MW2821在晚期实体瘤患者中的1/2a期研究结果,公布了9MW2821在尿路上皮癌、宫颈癌、食管癌和三阴性乳腺癌等肿瘤类型中的最新安全性和有效性数据。《肿瘤瞭望》就9MW2821的最新研究进展现场采访复旦大学附属肿瘤医院张剑教授,并撷取精华内容,整理如下。
 
 
研究简介

研究题目:
 
首个针对nectin-4的ADC药物——9MW2821[1]治疗晚期实体瘤患者的1/2a期研究结果
 
9MW2821是一种单克隆抗体-药物偶联物(ADC),可将单甲基奥瑞他汀E递送至表达Nectin-4的细胞。Nectin-4是一种粘附分子,在多种实体瘤中高度表达,尤其是UC、CC、EC和乳腺癌,有可能成为一个有效的治疗靶点。在ASCO 2024会上,复旦大学附属肿瘤医院团队报告了9MW2821的最新安全性和有效性数据。
 
研究纳入年龄18~80岁,局部晚期或有转移性实体瘤,ECOG 0~1级,有良好的器官功能,没有控制不佳的糖尿病,无活动性的中枢神经系统转移,无严重的角膜疾病的患者。将9MW2821通过静脉注射给药,在每个28天周期的第1、8和15天以0.33~1.5mg/kg的剂量给药。研究包括剂量递增、“3+3+3”剂量扩展和队列扩展期,涉及UC、CC、EC、三阴性乳腺癌(TNBC)和其他在≥1次全身治疗后进展的Nectin-4阳性实体瘤。主要目标是评估安全性、初步抗肿瘤活性和药代动力学。
 
结果显示,截至2024年4月1日,共有260例患者入组,剂量范围为0.33~1.5mg/kg。在1.5mg/kg组中,只有6例患者中的1例出现了剂量限制毒性(4级中性粒细胞减少症持续时间超过5天)。在达到1.5mg/kg时未达到最大耐受剂量,并且出于耐受性考虑,将RP2D(推荐2期剂量)选择为1.25mg/kg。以1.25mg/kg的剂量入组240例患者。1.25mg/kg剂量组最常见的TRAEs(治疗相关不良事件)(≥20%,所有级别/≥5%,≥G3)包括白细胞(WBC)计数减少(50.8%,23.3%)、中性粒细胞计数减少(46.3%,27.9%)、贫血(43.8%,8.3%)、天冬氨酸转氨酶升高(42.1%,2.9%)、丙氨酸转氨酶升高(35.4%,2.1%)、乏力(32.1%,2.9%)、皮疹(30.0%,5.0%)、食欲下降(28.8%,1.3%)、恶心(26.7%,0%)、高血糖(25.4%,2.1%)、血小板计数减少(24.2%,4.6%)、脱发(24.2%,0%)、感觉减退(22.5%,1.7%)、便秘(21.3%,0%)、呕吐(20.9%,1.3%)、高三酰甘油血症(20.4%,2.1%)、γ-谷氨酰转肽酶升高(15.8%,5.4%)。
 
有效性方面,在1.25mg/kg剂量入组37例UC患者、53例CC患者、39例EC患者和20例TNBC患者,并对这些患者的肿瘤进行评估。9MW2821在尿路上皮癌患者中显示出良好的疗效,其治疗组客观缓解率(ORR)和疾病控制率(DCR)分别为62.2%和91.9%,甚至优于EV(维恩妥尤单抗),主要是由于9MW2821均一且新颖的连接化学结构增加其在系统循环中结合物的稳定性,从而实现高效的药物递送;在宫颈癌Nectin-4 3+治疗组的ORR为43.6%;在食管癌治疗组的ORR和DCR分别为23.1%和69.2%;在三阴性乳腺癌治疗组的ORR和DCR分别为50.0%和80.0%。所有尿路上皮癌患者、51%的宫颈癌患者和93%的食管癌患者在接受铂类化疗和免疫检查点抑制剂治疗后出现进展。在其他实体瘤类型的患者中也观察到客观缓解。
 
综述之,上述数据表明9MW2821在晚期尿路上皮癌、宫颈癌、食管癌和三阴性乳腺癌中显示出令人鼓舞的疗效。9MW2821是首个针对Nectin-4的ADC药物,在宫颈癌、食管癌和三阴性乳腺癌患者中显示出抗肿瘤活性,安全性特征显示足够的耐受性。
 
△9MW2821在尿路上皮癌患者的有效性
 
△9MW2821与EV在尿路上皮癌患者中的疗效比较
 
△9MW2821在宫颈癌患者中的有效性
 
△9MW2821在食管癌患者中的有效性
 
△9MW2821在三阴性乳腺癌患者中的有效性
 
△9MW2821的安全性
 
研究者说

01
《肿瘤瞭望》:您能简单介绍一下9MW2821作为一种针对Nectin-4的单克隆抗体药物偶联物(ADC)在晚期实体瘤治疗中的作用机制吗?

张剑教授:9MW2821是一种针对Nectin-4靶点的新型ADC。在既往的学术交流和会议报告中,包括在ESMO会议上,我们也详细介绍了这一药物。9MW2821不仅在传统治疗的尿路上皮癌中显示出良好的疗效,我们还进行了大规模的探索性研究,将其应用于宫颈癌、食管癌以及三阴性乳腺癌的治疗中。这些研究的结果都非常令人鼓舞,提示Nectin-4靶点不仅在尿路上皮癌治疗中具有价值,而且在其他类型的肿瘤治疗中也具有潜在的成功可能性。

02
《肿瘤瞭望》:在这项研究中,9MW2821的最大耐受剂量(MTD)尚未达到1.5mg/kg,但为何推荐的临床剂量是1.25mg/kg?基于哪些考虑因素作出的这一选择?

张剑教授:Nectin-4靶点药物的给药方案通常是大多数患者在第1天、第8天和第15天接受治疗,随后休息两周,这样构成一个完整的28天治疗周期。在9MW2821的初步探索阶段,同样遵循了这一模式。在剂量爬坡过程中,起始剂量为0.33mg/kg,并逐步增加至1.5mg/kg。然而,在1.5mg/kg的剂量组中,我们观察到1/6的剂量限制毒性(DLT)事件,具体表现为4级中性粒细胞减少症持续时间超过5天。
 
经过综合考虑患者整体的安全性、疗效(与1.5mg/kg剂量组基本相当)以及药代动力学等相关数据,我们最终选择1.25mg/kg作为临床推荐剂量,这一选择是基于多方面因素的综合考量结果。事实证明,采用这一剂量方案进行治疗后,患者的整体疗效达到了预期,且毒性反应整体可控。

03
《肿瘤瞭望》:能否分享一些关于9MW2821在治疗上述肿瘤类型时,观察到的最常见的副作用(TRAEs)及其发生率?

张剑教授:Nectin-4靶点药物的毒副反应,部分与靶点直接相关,但更大程度上,也与整体药物平台体系密切相关。实际上,在近期报道的近260例使用9MW2821治疗的患者数据中,其安全性整体呈现可控状态。最常见的不良反应为白细胞和中性粒细胞的减少,这一比例接近50%,其中25%的患者出现3~4级的不良反应。然而,大多数这些不良反应通过G-CSF(粒细胞集落刺激因子)以及我们新推出的管理模式得到有效控制。其次,我们注意到的其他常见不良反应包括贫血和肝功能异常。其中,肝功能异常主要为1~2级,而3~4级的肝功能异常仅占约2%。因此,从总体来看,这款药物的安全性是可控的。我们特别关注的是眼毒性和治疗过程中的外周神经毒性,但这两个方面的毒性反应整体比例并不高。因此,这款药物在同类型产品中有望达到“better in class”甚至“best in class”的水平。

04
《肿瘤瞭望》:在未来,您团队计划如何进一步探索9MW2821在更多类型的晚期实体瘤中的疗效和安全性?是否考虑进行更大规模的临床试验或与其他治疗方法进行联合使用的研究?

张剑教授:9MW2821药物在尿路上皮癌的治疗中已取得一定成果,并且我们已启动Ⅲ期临床研究。该研究由我们医院泌尿外科的叶定伟教授领衔,负责相应适应症的注册工作。此外,我们在宫颈癌和食管癌方面的研究也在深入进行中。值得一提的是,我们的药物已经在中国和美国食品药品监督管理局(FDA)获得突破性审评的可能性。
 
在三阴性乳腺癌的研究中,我们也获得令人鼓舞的数据。在大约16例患者中,整体的有效率达到约44%,无进展生存期(PFS)大约为5~6个月。对于经过多线治疗的患者来说,这样的数据是非常令人欣喜的。与同类药物EV相比,9MW2821在三阴性乳腺癌的治疗中显示出更明显的优势。我们认为这一药物值得进一步探索,并正在为此进行相应的设计和努力。
 
▌参考文献:
 
[1]Jian Zhang,et al.9MW2821,a nectin-4 antibody-drug conjugate(ADC),in patients with advanced solid tumor:Results from a phase 1/2a study.ASCO 2024.Abstract 3013
 
张剑教授
复旦大学附属肿瘤医院肿瘤内科主任医师、博导、一期临床研究病房医疗主任
复旦大学附属肿瘤医院福建医院临床研究中心主任/肿瘤内科常务副主任
中国老年保健协会肿瘤防治与临床研究专业委员会主委
长江学术带乳腺联盟YBCSG主委
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会候任主委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委会副召集人
中国研究型医院协会乳腺专业委员会青委会副主委
国家抗肿瘤药物临床应用监测青委会副主委
上海市抗癌协会肿瘤心脏病学专业委员会副主委
CSCO肿瘤支持与康复治疗专家委员会常委
中国康复医学会肿瘤康复专业委员会常委
CSCO青年专家委员会常委
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国抗癌协会肿瘤临床研究管理学专业委员会委员
上海“医苑新星”杰青人才获得者
国家食品药品监督管理总局CDE首批化药临床兼职审评员
获2023十大医学先锋专家、2023“人民好医生”杰出贡献奖
Diseases&Research副主编、人卫《肿瘤综合治疗电子杂志》副主编
第一/共一/通讯SCI论文72篇(Lancet Oncol、Ann Oncol、Nat Commun、Clin Cancer Res、J Hematol Oncol等)

 

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

本内容仅供医学专业人士参考


抗体偶联药物

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