陈益定教授:Dato-DXd再传佳音,I-SPY2.2和TB-01研究为新型TROP-2 ADC展现更多可能性丨ASCO大咖访谈

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/6/13 14:04:28  浏览量:1304

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TROP-2已经成为新型抗体偶联药物(ADC)研发领域炙手可热的靶点,其中Dato-DXd以其强效载药、优化DAR、旁观者效应等众多药物机制优势,带来了增效减毒的突出优势,并在HR+/HER2-和三阴性乳腺癌(TNBC)领域取得了一系列的突破性研究进展。

编者按:TROP-2已经成为新型抗体偶联药物(ADC)研发领域炙手可热的靶点,其中Dato-DXd以其强效载药、优化DAR、旁观者效应等众多药物机制优势,带来了增效减毒的突出优势,并在HR+/HER2-和三阴性乳腺癌(TNBC)领域取得了一系列的突破性研究进展。在近日举行的2024年ASCO大会上,I-SPY2.2研究探讨了Dato-DXd单药或联合免疫的新辅助治疗价值,TROPION-Breast01研究则披露了患者报告结局(PRO)。这些最新的数据将带来哪些临床启示?《肿瘤瞭望》在现场采访了浙江大学医学院附属第二医院陈益定教授,分享最新的研究进展和治疗理念如下。

01
《肿瘤瞭望》:本次ASCO大会上报道的I-SPY2.2平台研究作为LBA摘要引起大家的关注,该研究初步探讨了Dato-DXd用于新辅助治疗的价值。您如何看待其研究结果及临床意义?

陈益定教授:I-SPY2.2是一个多中心、2期平台序贯多分配随机试验(SMART),旨在于乳腺癌新辅助治疗中快速发现较标准治疗方案更为高效的新药或联合治疗方案。研究人员根据两个阶段的治疗测试,来确定能够带来病理完全缓解(pCR)的最佳方案或者能够判断疗效的预测亚型(RPS),这里的RPS主要根据免疫表达、DNA修复缺陷(DRD)、管腔标志物以及HR和HER2状态,分为:S1(HR+/HER2-/Immune-/DRD-)、S2(HR-/HER2-/Immune-/DRD-)、S3(HER2-/Immune+)、S4(HER2-/Immune-/DRD+)、S5(HER2+/非管腔)、S6(HER2+/管腔),其中的S3和S4携带免疫标志物或者DRD基因。
 
该研究中,RPS S1、S2、S3和S4这四个亚型的患者在A阶段接受Dato-DXd±度伐利尤单抗治疗,MRI随访或活检显示应答者,则可以提前手术,否则就进入B阶段强化治疗(紫衫+卡铂+PD-1抑制剂),B阶段后仍不能手术的患者则进入C阶段的挽救治疗(阿霉素+环磷酰胺±PD-1抑制剂),研究的主要终点是pCR。
 
△I-SPY2.2研究设计及RPS分型
 
在A阶段共有103例患者接受了Dato-DXd单药治疗,其中33例患者可提前进行手术,不同RPS亚型患者的疗效如下表所示,S3(HER2-/Immune+)、S4(HER2-/Immune-/DRD+)患者的pCR率较高,分别为34%和31%,按照传统分型HR-/HER2-(TNBC)的患者,pCR率则为29%。
 
△不同分子分型患者接受Dato-DXd治疗的pCR
 
另有106例患者在A阶段接受了Dato-DXd+度伐利尤单抗联合治疗,36例患者在A阶段提前进行手术,不同分子亚型患者的疗效如下表所示,Immune+患者的pCR率最高,达43%(20/47),超过了统计学预设的阈值(40%),模型预测的pCR率则高达65%;此外,HR-患者的pCR率和预测pCR率也较高,分别为33%(21/64)和44%。
 
△不同分子分型患者接受Dato-DXd+度伐利尤单抗治疗的pCR
 
从这些研究结果来看,无论是Dato-DXd单药还是联合免疫治疗,在新辅助治疗中均有不错的疗效,能够使三分之一的患者提前手术切除肿瘤,而且新辅助治疗无需化疗,其临床意义是明显的,可增强医生和患者的治疗信心。此外,该研究还通过新的分子分型方式,发现Immune+亚型的患者对Dato-DXd联合免疫治疗的pCR率最高(43%),并且达到统计学阈值。这种亚型有望成为Dato-DXd联合免疫新辅助治疗的筛选标志物,实现早期乳腺癌的精准新辅助治疗。
 
02
《肿瘤瞭望》:在晚期TNBC领域,BEGONIA、TROPION-PanTumor01(TB-01)、TUXEDO-2等研究探讨了Dato-DX这类新型TROP-2 ADC在mTNBC中的应用。那么,Dato-DX的疗效表现如何?这些研究对临床还有哪些重要启示?

陈益定教授:在泛瘤种的1期TROPION-PanTumor01研究中,Dato-DXd在TNBC队列的数据显示了积极的抗肿瘤活性,客观缓解率(ORR)为31.8%,PFS为3.4个月。其中未接受过基于拓扑I抑制剂的ADC治疗(Topo I ADC-naïve)的亚组患者,ORR更高(40.0%),中位无进展生存期(PFS)达到了7.3个月。从研究的基线数据来看,有68%的患者中位治疗≥2线,包括免疫和靶向治疗等,其中30%的患者接受过基于拓扑I抑制剂的ADC治疗。在经过新型药物多重治疗的情况下,Dato-DXd仍可获得31.8%的ORR,其疗效表现非常不错;同时也表明,ADC序贯治疗仍有不错的疗效,从目前一些真实世界研究的讨论来看,更换另一种靶点和/或载药的ADC序贯治疗思路是可行的。
 
与上述I-SPY 2.2研究相似的是,Dato-DXd联合免疫治疗在晚期TNBC也展现了积极的活性。去年ESMO大会报道的两阶段、多队列1/2期BEGONIA,其中Dato-DXd+度伐利尤单抗一线治疗队列的ORR达到了79%,中位PFS为13.8个月,且安全性可控。
 
另一方面,既往研究已经报道T-DXd等新型ADC在活动性或稳定性脑转移患者中有较好的颅内或全身控制效果,包括DB-04等研究均入组了脑转移的患者。Dato-DXd用于TNBC活动性脑转移的2期TUXEDO-2研究也取得相似的结果:在初步评估的8例患者中,6例为新诊断脑转移,2例为进展性脑转移。2例患者既往接受过SG治疗,1例患者接受过T-DXd治疗。共观察到5例可评估缓解,3例客观颅内缓解,颅内缓解率为37.5%。
 
从这些研究结果来,Dato-DXd在晚期TNBC有非常好的应用前景,展现了积极的抗肿瘤活性,对颅内和颅外肿瘤均有较好的全身控制效果。期待能有更多研究进一步验证Dato-DXd,并探讨更多联合治疗策略,以及能够指导精准治疗的生物标志物。
 
03
《肿瘤瞭望》:在HR+/HER2-晚期乳腺癌领域,3期TROPION-Breast01研究提供了新的治疗选择,本次大会报道该研究的PRO数据同样取得积极结果。那么,Dato-DXd是怎样的一种新型ADC,您如何评价其对HR+/HER2-晚期乳腺癌的疗效和安全性?

陈益定教授:Dato-DXd是靶向于TROP-2的新型ADC,该靶点可广泛中高表达于各类乳腺癌,成为ADC研发的热门靶点。而Dato-DXd结构设计具有以下几方面的优势:(1)合理的药物抗体比(DAR),根据临床前试验的安全性数据,Dato-DXd将药物抗体比(DAR)调整为4,均质性更好,扩大治疗窗的同时也提高了安全性;(2)稳定的有效载荷,DXd为拓扑异构酶I抑制剂,不易与常见化疗药物交叉耐药,且活性是同类TROP-2 ADC载药SN-38活性的10倍;(3)四肽可裂解连接子,在血浆中高度稳定,加之载荷的膜透过性,能够发挥旁观者效应,杀伤作用更强。
 
3期TB-01研究旨在评价Dato-DXd对比医生选择单药化疗(ICC)用于内分泌进展或不适合内分泌治疗的HR+/HER2-晚期乳腺癌,2023年ESMO已报道达到主要终点,Dato-DXd组患者经BICR评估的PFS相较于医生选择化疗组(ICC)显著改善(6.9 vs 4.9个月;HR 0.63;P<0.0001),OS尚未成熟但也有获益趋势(HR=0.84)。除了疗效确切以外,Dato-DXd的安全性和耐受性也表现良好。TB-01研究中,Dato-DXd组≥3级治疗相关不良事件(TRAEs)发生率仅为ICC组的一半;Dato-DXd组最常见的TRAEs为恶心(51%)和口腔炎(50%),且大多数为低级别,极少导致治疗中断,停药率仅为3%。
 
疗效和安全性的优势,使得Dato-DXd在生存获益的同时,也带来了生活质量的改善,本次ASCO大会报道了该研究的PRO结果:在中位至首次恶化时间(TTD)的初步分析(First instance)中,Dato-DXd组患者的整体健康状况/生活质量(GHS/QoL)(3.4 vs 2.1个月,HR 0.85)、躯体功能(5.6 vs 3.5个月,HR 0.77)、疼痛(3.5 vs 2.8个月,HR 0.85)的中位TTD均有改善趋势;在确认TTD的分析中,GHS/QoL(9.0 vs 4.8个月,HR 0.76),躯体功能(12.5 vs 6.2个月,HR 0.77)、疼痛(9.0 vs 5.5个月,HR 0.72)的中位TTD改善趋势更大。
 
△GHS/QoL初步分析和确认分析
 
△躯体功能初步分析和确认分析
 
△疼痛初步分析和确认分析
 
以患者为中心的理念正在逐渐深入临床实践。临床医生越来越强调为患者提供疗效和安全性俱佳的治疗方案,而PRO相对于研究者的评价指标更加客观。TB-01研究的既往数据和此次报道PRO结果,将大大增加医生和患者的治疗信心,Dato-DXd这一新型TROP-2 ADC有望使更多HR+/HER2-晚期乳腺癌患者“活得更久、获得更好”。
 
04
《肿瘤瞭望》:新型ADC为HER2-乳腺癌患者带来了更多积极的治疗希望,您认为在这个领域未来还有哪些重要的研究方向?

陈益定教授:Dato-DXd已经取得一系列的突破性研究进展,未来将继续在HER2-乳腺癌领域拓展其治疗场景,Dato-DXd单药或者联合免疫治疗用于晚期TNBC一线治疗的3期TROPION-Breast02、TROPION-Breast05研究;Dato-DXd用于新辅助治疗后non-pCR患者强化辅助治疗的3期TROPION-Breast03研究等。联合治疗将是未来的一个重要趋势,Dato-DXd联合免疫检查点抑制剂、抗血管生成、PARP抑制剂等,都是在HER2-领域值得探讨的治疗策略。此外,目前HER2-乳腺癌领域已经涌现多种新型ADC,不同靶点、不同载药的ADC如何进行序贯用药,是当前及未来的临床热点问题。随着ADC使用经验的增加,未来新型ADC的研发也会不断优化,在药物机制层面优化新型ADC,以进一步提高疗效和安全性。
 
参考文献
 
[1]Rebecca Arielle Shatsky,et al.Rates of pathologic complete response(pCR)after datopotamab deruxtecan(Dato)plus durvalumab(Durva)in the neoadjuvant setting:Results from the I-SPY2.2 trial.J Clin Oncol 42,2024(suppl 17;abstr LBA501)
 
[2]Jane Lowe Meisel,et al.Rates of pathologic complete response(pCR)after neoadjuvant datopotamab deruxtecan(Dato):Results from the I-SPY2.2 trial.J Clin Oncol 42,2024(suppl 17;abstr LBA509)
 
[3]Aditya Bardia,et al.Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd)in Advanced Triple-Negative Breast Cancer(TNBC):Updated Results From the Phase 1 TROPION-PanTumor01 Study.Cancer Res(2023)83(5_Supplement):P6-10-03.
 
[4]Peter Schmid,et al.Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)+durvalumab(D)as first-line(1L)treatment for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer(a/mTNBC):Updated results from BEGONIA,a phase Ib/II study.Annals of Oncology(2023)34(suppl_2):S334-S390.10.1016/S0923-7534(23)01260-7
 
[5]Bartsch R,Berghoff AS,Furtner J,et al.FINAL OUTCOME ANALYSIS FROM THE PHASE II TUXEDO-1 TRIAL OF TRASTUZUMAB-DERUXTECAN IN HER2-POSITIVE BREAST CANCER PATIENTS WITH ACTIVE BRAIN METASTASES.2023 SABCS PO2-04-05.
 
[6]Aditya Bardia,et al.Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)vs chemotherapy in previously-treated inoperable or metastatic hormone receptor-positive,HER2-negative(HR+/HER2–)breast cancer(BC):Primary results from the randomised phase III TROPION-Breast01 trial.Annals of Oncology(2023)34(suppl_2):S1254-S1335.10.1016/S0923-7534(23)04149-2
 
[7]Sonia Pernas,et al.Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)vs chemotherapy(CT)in previously treated inoperable or metastatic hormone receptor-positive,HER2-negative(HR+/HER2–)breast cancer(BC):Patient-reported outcomes(PROs)from the TROPION-Breast01 study.J Clin Oncol 42,2024(suppl 16;abstr 1006)
 
陈益定教授
浙江大学医学院附属第二医院,主任医师,乳腺外科主任,博士生导师
中国抗癌协会乳腺癌专委会常务委员
中国抗癌协会家族遗传性肿瘤专委会常务委员
CSCO乳腺癌专家委员会委员
中国医促会乳腺疾病分会常务委员
浙江省医师协会乳腺肿瘤专委会副主委
浙江省抗癌协会乳腺癌专委会候任主委

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

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