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抗HER2,谱芳华丨郝春芳教授、张剑教授、余科达教授、徐莹莹教授共同回顾2021年度HER2阳性乳腺癌诊疗进展

作者:肿瘤瞭望   日期:2022/2/23 10:08:59

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大分子单抗、小分子TKI、抗体偶联药物(ADC)等如雨后春笋般涌现,一次次改写了HER2阳性乳腺癌患者的命运。随着抗HER2治疗在新辅助、辅助及晚期患者治疗中的应用,越来越多的患者看到了治愈希望。回首过去的2021年,抗HER2治疗领域有哪些重要的研究进展和收获?《肿瘤瞭望》特邀天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授、复旦大学附属肿瘤医院张剑教授、复旦大学附属肿瘤医院余科达教授、中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授进行了总结和回顾。

编者按:大分子单抗、小分子TKI、抗体偶联药物(ADC)等如雨后春笋般涌现,一次次改写了HER2阳性乳腺癌患者的命运。随着抗HER2治疗在新辅助、辅助及晚期患者治疗中的应用,越来越多的患者看到了治愈希望。回首过去的2021年,抗HER2治疗领域有哪些重要的研究进展和收获?《肿瘤瞭望》特邀天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授、复旦大学附属肿瘤医院张剑教授、复旦大学附属肿瘤医院余科达教授、中国医科大学附属第一医院徐莹莹教授进行了总结和回顾。

 
肿瘤瞭望:回顾2021年,HER2阳性早期乳腺癌系统治疗取得了哪些重要进展?当前,HER2阳性早期乳腺癌系统治疗还有哪些未满足的需求?
 
徐莹莹教授:当前早期HER2+乳腺癌的治疗路径越来越清晰,也彰显了全程管理的理念。HER2+乳腺癌是体现“升降阶梯治疗”理念的最具代表性的亚型。例如,APHYNITY研究早已总结出对肿瘤负荷较高、淋巴结阳性的患者进行妥妥双靶的强化辅助治疗策略。另一方面,学术界对低危患者采取短疗程曲妥珠单抗辅助治疗的讨论也在持续进行中。
 
2021年ESMO大会报道了一项荟萃分析,纳入了5项短疗程非劣效性随机对照试验,包括对比6个月和标准12个月疗程的PERSEPHONE、PHARE、HORG研究,对比9周和12个月疗程的SOLD、Short-HER研究。该荟萃分析结果显示,12个月疗程及短疗程(包括9周或6个月)曲妥珠单抗辅助治疗患者的5年iDFS率分别为88.46%和86.87%,并未达到显著性非劣效(HR 1.14,95%CI:0.88~1.47;非劣效性P=0.37);但是12个月和6个月疗程的非劣效性有显著意义,5年iDFS率分别为89.26%和88.56%(HR 1.07,90%CI:0.98~1.17;非劣效性P=0.02);而12个月和9周疗程的没有达到非劣效性,5年iDFS率分别为91.40%和89.22%(HR 1.27,90%CI:1.07~1.49;非劣效性P=0.56)。
 
12个月和6个月疗程达到非劣效性
 
对于这样一类靶点明确的患者,我们更相信精准打击的确切疗效。因此,短疗程方案还无法完全替代1年曲妥珠单抗的标准方案。此外,目前我们也并没有化疗和靶向双降阶的证据,未来的靶向降阶可能需要寻找到更精准的人群,当前的降阶梯治疗仅针对一些小肿瘤的低危患者,以及伴有心脏疾病风险或者经济困难、无法承担治疗费用的患者。

双靶新辅助治疗的更多组合
 
新辅助治疗已经成为HER2+乳腺癌优化治疗的平台,对于肿块大于2cm,淋巴结阳性等具有一定肿瘤负荷的可手术或潜在可手术HER2+乳腺癌患者,从改善生存的角度出,我们也会优选新辅助治疗,而且妥妥双靶已经成为当前的标准方案,也有越来越多的研究在探索新的双靶新辅助治疗方案。
 
2021年SABCS大会上,吴炅教授汇报的PHEDRA研究是一项旨在评估吡咯替尼或安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的Ⅲ期试验。该研究结果提示,吡咯替尼组由独立评审委员会评估的tpCR率可较安慰剂组显著提高19%(41.0% vs 22.0%,P<0.001);bpCR率提高20.1%(43.8% vs 23.7%);吡咯替尼组和安慰剂组的ORR则分别高达91.6%和81.9%。吡咯替尼组和安慰剂组的≥3级AE发生率分别为71.3%和37.3%,严重AE发生率分别为14.6%和6.8%。
 
PHEDRA研究ICR和当地病理评估的pCR
 
PHEDRA研究研究证实了吡咯替尼+曲妥珠单抗这种小分子TKI联合大分子单抗的双靶策略可以取得很好的pCR疗效,但是要想完全取代当前妥妥双靶的地位,仍需要进行生存数据的随访,而且目前尚缺乏直接的头对头比较,即使二者在pCR和生存获益等效的情况下,毒副作用的增加仍是临床需要克服的问题。
 
新辅助后的辅助治疗决策
 
新辅助治疗后的辅助治疗决策依然在去年的国内外会议上引起专家讨论。最近更新的2021版CBCS指南对该诊疗路径做出了非常清晰的指导。我们也在已经启动的CBCS指南巡讲会议上,继续强调进行规范的、个体化的辅助治疗决策。
 
对于妥妥双靶新辅助治疗达到pCR的患者,国内专家的观点从临床实践的角度出发,推荐了“效不更方”,即依然维持妥妥双靶治疗一年的辅助治疗策略。对于新辅助治疗后non-pCR的患者,虽然KATHERINE研究的循证医学证据比较充足,但是仍然有一些不同的观点,比如说对于那些虽然没有达到pCR,但是新辅助疗效很好,M-P分级达到4级的non-pCR患者,妥妥双靶和T-DM1都是可以选择的。两者之间还没有头对头的比较,我们在临床实践中应该具体问题具体分析。对于新辅助单靶方案或者4个周期THP方案、6个周期TCBH方案达到pCR的患者,我们不应该等同看待,而是要根据基线的肿瘤负荷和新辅助治疗方案及其疗效,以及毒副作用风险、药物经济学等因素来综合考虑辅助治疗的选择。
 
2021版CBCS指南对新辅助后辅助治疗决策的建议
 
展望抗HER2治疗的精准时代
 
随着HER2+治疗武器的丰富和多样化,未来我们需要进行更多的探索,包括如何进行排兵布阵,如何进行个体化或者精准化的治疗。例如,内生亚型检测、肿瘤免疫微环境等biomarker的探索,可以协助我们来甄选人群,从而实现患者净获益的最大化。
 
临床上还有一些没有被解决的问题,比如以妥妥双靶为基础的方案,在新辅助早期评效不理想的情况下,我们应该如何来决策,是及时更换新辅助治疗方案还是继续治疗观察,还是及时进行手术治疗。我想未来小分子TKI、ADC等药物的加入,将为新辅助治疗方案的转换提供新的选择。
 
再者,如PD-1免疫检查点抑制剂、CDK4/6抑制剂在TNBC和HR阳性乳腺癌的强化辅助治疗中都已取得积极结果,像DS-8201此类强效的HER2 ADC是否也能够应用于强化辅助治疗,也值得我们进一步探索。
 
此外,一些新的给药方式也会对临床实践带来新的变化,比如采用皮下注射的帕妥珠单抗、曲妥珠单抗与重组人透明质酸酶的固定剂量整合制剂(帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和透明质酸酶-zzxf)已经获得美国FDA批准上市,大大提高了治疗的方便性。希望能有更多创新疗法,在常态化疫情防控下为肿瘤患者的治疗连续性提供保障,也带给我们更多、更好的诊疗启发。
 
肿瘤瞭望:对于HER2阳性晚期乳腺癌的系统治疗,请您盘点下2021年取得了哪些收获?
 
郝春芳教授:2021年HER2阳性乳腺癌领域进展不断,晚期乳腺癌治疗领域更是有许多收获。其中,最值得我们关注的是新型ADC药物DS-8201在DESTINY-Breast03研究中带来的突破性结果。2021年ESMO大会上,DESTINY-Breast03研究以第一个口头报告的形式惊艳亮相,结果显示,T-DXd二线治疗较T-DM1大幅降低肿瘤复发或死亡风险并延长了PFS(HR=0.28,95% CI:0.22~0.37,P=7.8×10-22)。2021年SABCS大会上,DESTINY-Breast03研究亚组分析结果进行了更新,让我们看到了亚组人群和总体人群一致的获益趋势,其中脑转移患者更是获益明显。
 
 
基于此研究数据,NCCN指南、ESMO指南和ABC6等指南都已经把DS-8201作为HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗的优选方案。
 
HER2阳性晚期乳腺癌领域另外一个重要进展就是2021年SABCS大会上,PHOEBE研究的总生存结果的更新。研究结果显示,与拉帕替尼联合卡培他滨相比,吡咯替尼联合卡培他滨可显著延长HER2阳性晚期乳腺癌患者的OS,进一步提示吡咯替尼联合卡培他滨治疗在HER2阳性晚期乳腺癌治疗中的有效性。基于吡咯替尼在国内良好的药物可及性以及非常确切的临床疗效,在CSCO乳腺癌诊疗指南中,HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗对吡咯替尼也有非常明确的推荐。
 
 
以上是新型抗肿瘤靶向药物方面的进展。同时,这些药物的进展也给我们带来了更多思考。一方面是新型ADC药物DS-8201给我们带来的扩展性结果。如HER2-Low(HER2低表达)的晚期乳腺癌患者在乳腺癌中占据着很大的比例,同时和其他乳腺癌亚型也存在交叉。因此,HER2低表达人群能否成为一个单独的亚型,同时,如何更准确的定义HER2低表达的人群,对于激素受体阳性的(HER2低表达)病人如何做好其排兵布阵,这些都是我们未来要探索的方向。
 
另一方面随着治疗药物有了确切的疗效后,更多研究也在探讨如何更好的进行排兵布阵,或者临床中如何更好的进行联合治疗。此外,乳腺癌的内生亚型也是需要我们进行关注,也期待未来能够有更好的数据让临床治疗有更好的选择。
 
张剑教授:2021年HER2阳性晚期乳腺癌领域的进展主要集中于ADC为代表的治疗药物,尤其是DESTINY系列研究。2021年ESMO大会上,DESTINY-Breast03研究结果的公布奠定了二线治疗中DS-8201的关键地位。2021年SABCS大会上的亚组分析也让我们看到了DS-8201在脑转移患者中的有效性:在82例基线伴有脑转移的患者中,T-DXd组的mPFS为15.0个月(95%CI:12.5~22.2),T-DM1组为3.0个月(95%CI:2.8~5.8)(HR=0.25[95%CI:0.31~0.45])。
 
2021年ESMO大会上TULIP研究结果的公布,也使我们看到了SYD985在三线及以上HER2阳性局部晚期或转移性乳腺癌患者治疗中的有效性,期待更多相关数据结果的公布。
 
除ADC方面的进展外,TKI在HER2阳性晚期乳腺癌领域也出现了进展。尤其值得指出的是吡咯替尼在PHOEBE研究中总生存数据的公布使我眼前一亮。目前因为事件数的累积还没有到达预期,吡咯替尼组的中位OS尚未达到(95%CI: 34.0~NR),拉帕替尼组中位OS为26.9个月(22.4~NR,HR=0.69,95%CI:0.48~0.98,P=0.019)。这同时也让我们看到了OS获益的希望。二线治疗有了总生存相关的数据,未来值得期待。
 
肿瘤瞭望:我国HER2阳性乳腺癌系统治疗的相关指南和共识在2021年有哪些更新要点?
 
余科达教授:我将以《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范》(以下简称CBCS指南)为例进行介绍。CBCS指南每两年更新一次,在CBCS指南2021年版的更新中,患者的新辅助、辅助治疗和晚期治疗部分都有了相应的更新,我将分别做出简要总结。
 
在新辅助治疗领域,指南按照新辅助治疗的目的对人群进行了区分。如果患者新辅助是以改良生存为目的,我们将双靶方案和经典的化疗方案(AC序贯T、THP)都纳入到患者的推荐级别中。但如果患者以迅速降期为目的,在治疗方案选择上,我们优先推荐TCHP。整体上来说,新辅助治疗不仅要强调初始化疗的有效性,同时也强调新辅助治疗后non-pCR患者的药敏平台作用。对于non-pCR的患者,标准强化治疗方案是T-DM1,但药物可及性和患者经济条件限制,指南中也增加了TKI进行强化治疗。
 
HER2阳性乳腺癌的辅助治疗,目前标准的方案依然是化疗加上妥妥双靶治疗。相信随着更多新药的不断挑战和治疗效果的提升,辅助领域在未来几年会有新的药物布局。
 
对于HER2阳性晚期乳腺癌患者的一线治疗,今年增加了很多的候选选项。但首选方案依然是妥妥双靶联合化疗。可考虑方案包括曲妥珠单抗单靶联合紫杉类药物,曲妥珠单抗也可联合长春瑞滨、卡培他滨等其他化疗药物。其他可选方案包括吡咯替尼联合卡培他滨、T-DM1等。
 
HER2阳性晚期乳腺癌患者的二线治疗是一个被广泛挑战的领域,可考虑的方案众多,如T-DM1、吡咯替尼/拉帕替尼联合卡培他滨等。相信随着DS-8201等相关药物研究结果的出现,未来更多的药物推荐顺序都会被往前提。
 
综上所述,指南的更新是一个动态变化的过程。其主要依据两方面内容:一是高度的学术性,二是药物可及性。同时,我们也要考虑临床研究的更新、数据的溯源、人群的区分及患者经济的承受能力,最终使更多患者达精准的治疗,进而提高生存。
 
肿瘤瞭望:请展望一下HER2阳性乳腺癌的系统治疗的重要研究方向及治疗前景?
 
郝春芳教授:第一个研究方向是如何将有确定结果的临床研究运用到临床实践中去,在药品可及的情况下兼顾循证、疗效和不良反应,做好药物的排兵布阵。第二个研究方向,要考虑如何去细化患者分型,让更多的病人能接受更为精准的治疗。如对于HR+/HER2+患者,靶向治疗、化疗和内分泌治疗如何进行排兵布阵?对于HER2低表达的患者,如何在新型ADC药物的探索之下与传统的优化治疗方式相结合,也是非常值得关注的。
 
第三个研究方向是努力探索在疗效上有叠加,而在不良反应方面没有叠加的治疗,如抗HER2治疗联合免疫治疗。此外,需要探索的方向还有HER2阳性晚期乳腺癌患者脑转移的治疗。目前相关研究中可以看到,无论是抗体类药物、TKI药物、ADC 药物,都对脑转移有疗效,但是疗效会有所差别。因此,针对脑转移病人的,还有很多问题亟待解决。如脑转移筛查能不能更早的发现一些无症状的脑转移患者,然后通过药物治疗以及局部治疗,给患者带来更好的生存等等。
 
张剑教授:实际上所有的抗HER2治疗目前都在从后线向前线推进的。对于ADC药物治疗,希望DESTINY-Breast系列研究能给我们带来更多可喜的数据。DESTINY-Breast09研究是T-DXd±帕妥珠单抗头对头比较THP方案用于HER2阳性转移性乳腺癌一线治疗的Ⅲ期多中心临床试验,期待其能取得阳性结果。
 
未来可探索的方向还有ADC与免疫治疗的联合。如KATHERINE研究中的T-DM1联合免疫治疗相关的药物,与单纯接受T-DM1治疗对比,能否有很好的结果,也是我们非常期待的。此外,还有与TKI的联合,如HER2CLIMB研究中的图卡替尼和DS-8201联合以探索多线治疗之后的有脑转移和不伴脑转移的患者的疗效。
 
相信未来随着更多原研的单克隆抗体、双功能抗体和ADC药物的推陈出新,HER2阳性乳腺癌治疗领域能有更多的收获。

版面编辑:张雪  责任编辑:卢宇

本内容仅供医学专业人士参考


HER2阳性乳腺癌

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