编者按：ADC药物的浪潮正以前所未有的速度重塑HER2阳性乳腺癌的治疗版图。从晚期后线到一线，再前移至早期新辅助与辅助阶段，以T-DXd为代表的药物不断挑战并改写现有标准。本期肿瘤瞭望《乳事大咖说》栏目中，北京大学肿瘤医院邵彬教授特邀北京大学第三医院王墨培教授，围绕这一热点展开深度对话。

 

邵彬教授：大家好，欢迎来到《肿瘤瞭望》“乳事大咖说”专栏。本栏目聚焦临床热点与痛点，致力于实时更新全球循证医学证据。今天我们荣幸邀请到王墨培教授，共同探讨HER2阳性乳腺癌ADC药物的发展现状。当前，从经典的T-DM1到以T-DXd为代表的新一代药物，ADC领域呈现井喷式发展，并已实现从晚期到早期乳腺癌治疗的全线覆盖。鉴于DESTINY-Breast系列及SHR-A1811、A166等研究在晚期阶段取得的显著突破，想请您首先分享一下，抗HER2 ADC药物究竟如何改变了复发转移性乳腺癌当下的临床治疗格局？

 

王墨培教授：感谢邵彬教授。今年ASCO等多项会议报道显示，以T-DXd为代表的ADC药物正加速向HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗进军，特别是DESTINY-Breast09研究中T-DXd联合帕妥珠单抗展现出的显著PFS获益，中位PFS达40.7个月，有望改写现有的THP一线治疗格局。然而，ADC药物的前移也带来了诸多挑战，包括耐药后的治疗序贯（缺乏OS数据支持）、维持治疗策略、毒性管理以及针对三阳性或脑转移等特定人群的精准分层等问题仍待探索。尽管目前一线应用后的长期生存数据尚需等待，但从DESTINY-Breast03研究确立的二线地位到如今的一线突破，ADC时代的到来已是大势所趋，特别是对于脑转移等难治性人群，新型ADC药物显示出了独特的治疗优势，未来如何通过精准筛选让患者最大化获益将是我们思考的重点。

 

邵彬教授：非常赞同您的观点，ADC药物在HER2阳性乳腺癌领域确实展现了突破性成果，从DESTINY-Breast03研究证实T-DXd后线治疗的PFS和OS优于T-DM1，到DESTINY-Breast09研究有望通过更优的PFS开创一线治疗新时代，其临床获益令人期待。尽管新方案的引入伴随着诸多短期内难以解决的临床挑战，但聚焦于T-DXd联合帕妥珠单抗这一策略，综合考量其疗效与安全性管理，我想请教您：在现阶段的一线治疗中，您认为哪类患者应作为该联合方案的优选人群？

 

王墨培教授：DESTINY-Breast09研究的入选标准与经典的CLEOPATRA研究存在显著差异：首先，该研究纳入了DFI（无病间期）更短、即辅助治疗后短期内快速进展的高危人群，数据显示T-DXd对此类既往接受过帕妥珠单抗治疗且快速复发的患者具有治疗优势；其次，研究纳入了PIK3CA突变作为分层因素，既往CLEOPATRA数据显示PIK3CA突变人群对THP方案获益相对有限且预后较差，而在DB09研究中T-DXd在该亚组仍展现出显著疗效，这提示未来基于PIK3CA基因状态进行预后分层并指导精准用药，将是T-DXd治疗应用的重要趋势。

 

邵彬教授：非常感谢墨培教授的重要观点。确实，对于经（新）辅助帕妥珠单抗治疗后快速进展或携带PIK3CA突变等传统曲帕双靶疗效受限的难治人群，T-DXd联合帕妥珠单抗方案展现出的优势为未来的人群精准分层提供了关键依据。除了晚期一线的突破，今年早期HER2阳性乳腺癌领域同样进展显著，特别是DESTINY-Breast11和DESTINY-Breast05研究分别将T-DXd引入新辅助和辅助治疗阶段，带来了pCR率的提升以及高危残留病灶患者iDFS的进一步延长。基于这些新证据，想请您谈谈这两个研究将如何重塑目前HER2阳性乳腺癌早期、尤其是新辅助治疗的临床格局？

 

王墨培教授：关于DESTINY-Breast05研究，业界普遍共识认为T-DXd在针对新辅助治疗后non-pCR的高危复发风险人群进行辅助强化时，疗效显著优于T-DM1，一旦获批，临床极有望迅速以其替代T-DM1成为新的标准方案。相比之下，DESTINY-Breast11研究引发的争议更多，尽管ADC时代已至，但该研究中T-DXd单药臂的结果及部分试验进程似乎未达预期；不过，T-DXd序贯THP方案在三阳性人群中展现了优异的pCR率。面对当前去蒽环趋势及TCbHP方案的稳固地位，临床对于是否完全替代现有方案、T-DXd在新辅助阶段的具体定位以及如何精准筛选获益人群仍存疑虑。此外，借鉴DESTINY-Breast09研究中T-DXd联合帕妥珠单抗阻断HER2通路的思路，未来这种联合策略能否在新辅助治疗中进一步提升pCR率，仍有待更多数据来解答这一临床迷思。

 

邵彬教授：确实，这两个研究开启了T-DXd前移至早期治疗的先河，证实了其在新辅助领域的潜力，但也引出了诸如最佳序贯策略（如T-DXd序贯THP）、新辅助使用T-DXd后的辅助强化选择（特别是未达pCR患者的后续治疗）等棘手的临床问题。与此同时，ADC研发百花齐放，包括FASCINATE-N研究SHR-A1811（无论是否联合吡咯替尼）均显示出较高的pCR率，这与DESTINY-Breast11研究中T-DXd单药相对有限的pCR结果存在差异，提示不同ADC药物或联合方案可能存在疗效异质性。基于此，想请您展望一下，未来我们在设计ADC药物的新辅助或辅助治疗临床试验时，应当前瞻性地关注哪些核心问题？

 

王墨培教授：这是一个极具挑战性的命题。目前新型ADC药物在新辅助治疗领域开展了很多研究，例如SHR-A1811新辅助治疗研究涵盖了单药及联合TKI等多个治疗臂，对研究结果的解读，引发了临床医生对联合治疗毒性以及pCR获益能否真正转化为EFS乃至OS长期生存获益的思考。正如今年ESMO会议所倡导的新辅助适应性设计（Adaptive Design），未来的趋势在于利用新辅助治疗这个术前药物治疗窗口期，基于精准检测和早期疗效反馈筛选优势人群并及时调整方案，在严格管控毒性的前提下，实现从pCR提升到长期生存获益的转化。

 

邵彬教授：非常赞同您的观点。目前ADC药物在新辅助治疗的应用中确实仍面临诸多未解之谜，但随着研究的深入，特别是引入您所提到的适应性调整（Adaptive Design）策略，将有助于我们优化药物选择。未来，无论是关注pCR率的提升，还是通过长期随访验证其是否转化为实质性的生存获益，这些数据的积累对于指导ADC在新辅助治疗中的精准应用至关重要。再次感谢墨培教授的精彩分享。

 

王墨培教授：同时也特别感谢邵彬教授的邀请与交流，期待未来能与您继续就这一领域的学术进展展开深入探讨。