CSCO名师讲演集丨周彩存教授:非小细胞肺癌领域ADC研究进展

作者:肿瘤瞭望   日期:2022/11/15 10:45:13

肿瘤瞭望版权所有,谢绝任何形式转载,侵犯版权者必予法律追究。

第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会于11月5-12日以线下(北京、济南和哈尔滨)、线上相结合的形式举行。

第25届全国临床肿瘤学大会暨2022年CSCO学术年会于11月5-12日以线下(北京、济南和哈尔滨)、线上相结合的形式举行。在CSCO非小细胞肺癌专家委员会肺癌新进展专场,同济大学附属上海肺科医院周彩存教授作报告《ADC开启NSCLC治疗的新篇章》。本文介绍这项报告的主要内容,供读者参考。
 
周彩存教授作报告《ADC开启NSCLC治疗的新篇章》
 
抗体偶联药物(ADC)由单克隆抗体、连接链和载荷药物三部分构成,综合了抗体疗法及化疗的主要优势,兼具靶向和杀伤能力。近年来,ADC药物已获得多项临床试验结果支持,有望为肿瘤患者提供更好的治疗选择。ADC药物发展历经百年,经三代技术升级,其稳定性、DAR值均一性、CMC特性、抗肿瘤活性不断改善,扩大了治疗窗。2019-2021年批准的ADC药物已超过了过去10年。以下介绍HER2、HER3、TROP2、MET和CEACAM5等靶点以及代表药物的研发进展。
 
【HER2靶点】
 
HER2基因扩增、基因突变和蛋白过表达在非小细胞肺癌(NSCLC)中均有发现,发生率分别为2~3%、1~3%和2.5%。
 
AdoTrastuzumab Emtansine(T-DM1)
 
T-DM1用于HER2突变NSCLC患者的II期篮式研究结果显示,18例患者接受3周方案静脉T-DM1(剂量为3.6mg/kg)治疗,总体缓解率(ORR)为40%,达到了主要终点,中位无进展生存(mPFS)为5.0个月。这项结果在2018年发表于J Clin Oncol。
 
Trastuzumab Deruxtecan(T-DXd,DX8201)
 
在T-DXd的单臂I期剂量递增和扩展试验中,T-DXd治疗HER2突变NSCLC患者的ORR为72.7%(8/11),mPFS为11.3个月。II期Destination-Long01试验评估了T-DXd 6.4 mg/kg q3w在晚期HER2突变和HER2过表达NSCLC中的疗效和安全性,T-DXd在91名HER2突变患者中的ORR为54.9%,疾病控制率(DCR)为92%,mPFS和中位总生存(mOS)分别为8.2和17.8个月;T-DXd在49例HER2过表达患者中的疗效有限,ORR仅为24.5%,DCR为69.4%,中位缓解持续时间(mDOR)为6.0个月,mPFS为5.4个月,mOS为11.3个月。T-DXd今年被FDA批准用于治疗不可切除或转移性的HER2突变经治NSCLC患者。
 
【HER3靶点】
 
受体酪氨酸蛋白激酶ERBB3(HER3)在大多数EGFR突变的肺癌中表达。鉴于HER3在NSCLC中的高表达及其在介导EGFR-TKI耐药中的潜在作用,HER3成为了NSCLC中受关注的ADC靶点。
 
Patritumab deruxtecan(HER3-DXd)
 
HER3-DXd由HER3单抗Patritumab通过四肽连接子与拓扑异构酶I抑制剂Deruxtecan(Dxd)偶联而成。根据Cancer Discov期刊今年发表的I期U31402-A-U102研究(NCT03260491)结果,HER3-DXd 5.6 mg/kg在既往接受过EGFR-TKI治疗的NSCLC患者中的ORR为39%,DCR为72%,mPFS为8.2个月;其中,之前接受过铂类化疗和奥希替尼的患者亚组(n=44)的ORR达到39%,DCR为68%。
 
在HER3-DXd治疗不携带EGFR激活突变的NSCLC患者的I期临床试验中,中位随访时间为19.7个月时,在携带其它癌症驱动基因突变的NSCLC患者中,ORR为28.6%,DCR为76.2%,mDOR为9.4个月,mPFS为10.8个月;在无驱动基因改变的患者中,ORR为26.9%,DCR为73.1%,mDOR为9.6个月,mPFS为4.2个月。
 
【TROP2靶点】
 
滋养细胞表面抗原2(TROP-2)是一种广泛表达的跨膜糖蛋白,是上皮细胞粘附分子(EpCAM)家族的成员。TROP2高表达于肺腺癌组织中并与不良预后相关。

Sacituzumab govitecan(SG)
 
SG是一种由人源化的抗TROP2单抗Sacituzumab通过酸可切割连接子连接到拓扑异构酶-I抑制剂SN-38上的ADC药物。在晚期上皮癌的I/II期IMMU-132-01篮式试验(NCT01631552)中,SG在既往接受过多种治疗的转移性NSCLC患者中的ORR为19%,mPFS为5.2个月,mOS为9.5个月。
 
Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)
 
Dato-DXd由靶向Trop2的人源IgG1单抗Datopotamab、可裂解半胱氨酸连接子和DNA拓扑异构酶DXd三部分组成。在TROPION-PanTumor01试验中,Dato-DXd治疗实体瘤显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。根据2022 WCLC摘要MA13.07展示的TROPION-Lung02研究结果,对于无可靶向驱动基因组改变的初治或经治的晚期或转移性NSCLC患者,Dato-DXd联合帕博利珠单抗的双联方案、Dato-DXd联合帕博利珠单抗/铂类化疗的三联方案都显示出可耐受的安全性,分别有40%和60%的患者发生了≥3级治疗期间出现的不良事件(TEAE);两药(n=38)和三药(n=37)方案在整体人群的ORR(确认+未确认)分别为37%和41%,DCR均为84%;在未接受过治疗的患者中的ORR分别为62%和50%。Ⅲ期TROPION-Lung08研究(NCT05215340)评估了Dato-DXd+帕博利珠单抗vs帕博利珠单抗单药一线治疗PD-L1 TPS>50%的晚期/转移性NSCLC的疗效。
 
【MET靶点】
 
NSCLC中存在间充质向上皮转化(MET)基因的一系列变化,包括激活突变(METex 14)、基因扩增和蛋白过表达。
 
Telistuzumab Vedotin(Teliso-V)
 
Teliso-v由人源化重组IgG1κ抗体ABT-700(telisotuzumab)与微管抑制剂和细胞毒素单甲基auristatin E(MMAE)通过缬氨酸-瓜氨酸接头偶联而成。2021 WCLC摘要OA15.04展示了Teliso-v单药治疗c-MET阳性晚期NSCLC经治患者的单臂II期研究结果(NCT03539536),Teliso-V在EGFR野生型非鳞状NSCLC队列中显示出有前景的ORR和可耐受的安全性,ORR为35.1%(13/37),mDOR为6.9个月,其中c-Met高表达患者的ORR为53.8%(7/13)。基于这些数据,Teliso-V于2022年被授予突破性疗法认定,用于治疗EGFR野生型、c-Met过度表达、铂类治疗期间或之后疾病进展的晚期/转移性非鳞NSCLC患者。
 
【CACAM5靶点】
 
癌胚抗原相关细胞黏附分子(CEACAMs)是一种癌症驱动蛋白,在许多肿瘤类型中过度表达,但在正常组织中几乎不表达,有潜力提供一种新的方法来攻击癌症,并具有最小的副作用。
 
Tusamitamab ravtansine(TUSA)
 
TUSA是一种靶向CEACAM5的DM4结合型ADC。在92名非鳞状NSCLC患者中进行的首项人体试验的扩展队列研究显示,TUSA具有良好的安全性和有效性,ORR在CEACAM5高表达(IHC≥2+以及≥50%细胞)队列中的数值更高,为20.3%;在CEACAM5中度表达(IHC≥2+以及<50%细胞)队列中为7.1%。III期CARMEN-LC03试验招募了CEACAM5高表达的晚期非鳞状NSCLC患者,对比TUSA 100 mg/m2每2周一次方案或多烯紫杉醇75 mg/m2每3周一次治疗,期待试验结果的发布。
 
根据蛋白质靶点继续划分NSCLC
 
小结
 
技术进步使ADC作为一类有效的抗癌药物,紧随免疫治疗之后即将用于肺癌的治疗。目前的可靠靶点包括HER2、HER3、TROP2、MET和CACAM3。新的连接子(linker)和有效载荷(payload)的研究进展使ADC用于肺癌治疗成为可能。
  • HER2:ADC药物T-DXd已用于治疗HER2突变晚期NSCLC;
  • HER3:HER3-DXd有望成为EGFR-TKI耐药后新的治疗策略;
  • TROP2:Dato-DXd的多项研究在肺癌领域正在进行中;
  • MET:Teliso-V用于c-MET高表达的晚期EGFR野生型NSCLC患者;
  • CACAM5:TUSA对照多烯紫杉醇的III期研究正在开展中。
2022 CSCO会议现场

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

本内容仅供医学专业人士参考


非小细胞肺癌

分享到: 更多