赵雨薇马锐辽宁省肿瘤医院胸内二科

 

在非小细胞肺癌（NSCLC）的治疗中，HER2（又称ERBB2）变异从20世界80年代被发现起，作为一种相对少见但具有驱动作用的基因异常，长期以来缺乏有效的靶向治疗手段。HER2变异主要包括基因突变、扩增和蛋白过表达。本文将讨论HER2突变类型的晚期NSCLC的治疗。HER2突变在NSCLC中的发生率约为3%至5%，多见于非吸烟者、女性及腺癌患者^[1]。传统意义上，这类患者一线治疗以含铂双药化疗为主，但疗效有限，预后较差^[2]；免疫治疗在PD-L1高表达人群中虽有一定效果，但整体获益并不显著。抗体药物偶联物（ADC）和新一代酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的发展突飞猛进，二者交相辉映，共同推动着一场针对HER2突变晚期NSCLC治疗的革命。本次分享两例NSCLC HER2突变病例的治疗，探讨HER2突变人群治疗的困局与机遇。

 

 

病例1：患者男，68岁。2024年6月以“胸闷气短1个月”为主诉于当地医院检查治疗。查CT提示左肺下叶肿物，纵隔、双肺门多发肿大淋巴结，左侧胸腔积液，左侧胸膜增厚。于当地医院行胸水穿刺引流查癌细胞提示肺腺癌。临床分期：cT2aN3M1a IVA期。患者于当地医院行血液基因检测未见敏感突变，使用AP方案化疗后病情进展。2025-1入我院后行肺穿刺活检，病例提示腺癌。行基因检测提示：ERBB2突变（丰度3.5%）。行德曲妥珠单抗（T-DXd）治疗至今。最佳疗效PR，目前持续有效中，PFS已超过7个月。患者使用德曲妥珠单抗期间出现II级恶心呕吐，经对症治疗可缓解。

 

德曲妥珠单抗治疗4周期（2025.5）疗效对比

 

德曲妥珠单抗治疗6周期（2025.7）疗效对比

 

病例1治疗经过

 

病例2：患者男，61岁。2023年8月于外院行肺CT提示：右肺下叶肿块。2023年10月23日于我院行单孔胸腔镜下右肺下叶切除术、肺门纵隔淋巴结扩清术。术后病理：腺癌低分化（腺泡型占30%，乳头型占30%，筛状占30%，微乳头占10%）。分期pT4N0M0 IIIA期。术后行基因检测提示HER2+（14%），PD-L1 2%+。术后行AC方案化疗4周期后行阿替利珠单抗维持治疗1年。末次用药时间：2024年11月1日。2025年2月复查肿瘤标志物升高，肺HRCT示：双肺多发结节，考虑转移。行血液基因检测提示：ERBB2 35.5%突变，CDK1 9.5%突变，MDM2 4.92%突变。患者DFS 14m，阿替利珠单抗停药后3个月出现复发转移，可见传统免疫治疗效果不佳。恰逢德曲妥珠单抗一线新尝试DESTINY-lung 04研究公布了入组标准和治疗方案，且该患在术后的组织基因检测和复发后的血液基因检测中都明确存在HER2突变，故行德曲妥珠单抗一线治疗。最佳疗效PR，目前治疗持续有效，PFS超过6个月。无药物相关不良反应发生。

 

德曲妥珠单抗治疗4周期（2025.4）疗效对比

 

病例2治疗经过

 

 

近年来，以德曲妥珠单抗（Trastuzumab Deruxtecan，T-DXd）为代表的HER2靶向ADC药物显著，改变了HER2突变患者后线的治疗格局。T-DXd通过可裂解连接子将人源化抗HER2单抗与高效的拓扑异构酶I抑制剂DXd偶联，具有高药物抗体比（DAR≈8）和强效的“旁观者效应”，不仅能精准杀伤HER2高表达肿瘤细胞，还可作用于周边低表达或异质性肿瘤细胞，这一机制尤其适用于肿瘤微环境高度异质性的肺癌。关键研究DESTINY-Lung01显示，在经治的HER2突变晚期NSCLC患者中，T-DXd的ORR达到55%，mPFS为8.2个月，mOS达17.8个月^[3]；后续DESTINY-Lung02研究进一步确认其疗效，并确立5.4 mg/kg为推荐剂量，ORR为49%，mDoR为16.8个月，mPFS为9.9个月^[4]。基于这些优秀数据，T-DXd已被多个国际指南推荐作为HER2突变NSCLC的后线治疗选择。相比之下，第一代HER2 ADC药物恩美曲妥珠单抗（T-DM1）因载荷渗透性差、缺乏显著旁观者效应，在肺癌中疗效有限，未能超越化疗。除了T-DXd，多个新一代HER2 ADC药物也正在积极研发中。例如，瑞康曲妥珠单抗（SHR-A1811）采用新型拓扑异构酶I抑制剂DXH，在HORIZON-Lung研究中治疗HER2突变患者ORR高达74.5%，mPFS为11.5个月，显示出极具潜力的疗效^[5]。MRG002采用糖基化定点偶联技术和微管蛋白抑制剂MMAE作为载荷，其可裂解连接子和不同的毒性特征（如神经毒性）可能提供新的治疗选择；A166则使用新型毒素Duo-5和不可裂解连接子，DAR较低，旁观者效应有限，但高剂量下需注意角膜毒性。此外，维迪西妥单抗也在其他癌种中获批，其在肺癌中的研究正在进行。除了ADC药物，泛HER2 TKI波齐替尼的II期ZENITH20研究入组经治的HER2突变患者，ORR 27.8%，DCR 70%，mPFS 5.5m^[6]。但此研究的副反应发生率较高，皮疹发生率83%，腹泻80%，口腔炎67%，导致停药的不良反应发生率达13.3%。因毒副作用较大、缓解持续时间短，波齐替尼在临床中未能得到广泛应用。目前HER2 TKI中比较有竞争力的是HER2、EGFR双抑制剂BAY2927088和选择性HER2抑制剂宗艾替尼。BAY2927088(sevabertinib)的SOHO01研究在后线治疗中得到ORR 72.1%，DCR 96%，mPFS 7.5m的亮眼数据^[7]。多队列Ia-Ib期Beamion LUNG-1研究宗艾替尼在经治的HER2激酶域突变（TKD）患者中ORR达71%，mDOR为14.1m，mPFS为12.4m。13例患者（17%）出现了≥3级的TRAE^[8]。也是基于这一革命性研究结果，FDA在2025年8月8日加速批准宗艾替尼用于治疗既往接受过全身治疗、携带HER2 TKD激活突变的不可切除或转移性非鳞非小细胞肺癌成人患者。仅三周后，NMPA附条件批准宗艾替尼用于存在HER2激活突变且既往接受过至少一种系统治疗的不可切除的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。结合目前数据，我们看到对于HER2 TKD突变患者，宗艾替尼数据上优势明显。III期的Beamion LUNG-2研究将挑战免疫联合化疗的一线地位，其全线布局的野心可见一斑，结果值得期待。对于非TKD患者，ADC在后线治疗中有一定优势，且冲击一线的DESTINY-lung 04研究正在进行，期待更多数据披露。

 

展望未来，HER2突变靶向治疗在NSCLC领域的发展正朝着更加多元和精准的方向推进。治疗策略的前移已成为必然发展趋势。T-DXd的DESTINY-Lung04研究和宗艾替尼的Beamion LUNG-2研究有望重新定义HER2突变晚期NSCLC的一线标准。其次，联合治疗策略也呈现多样化趋势。ADC与免疫治疗、抗血管药物或其他靶向药的联合应用正在广泛研究中。而TKI与PD-1/PD-L1抑制剂、ADC药物甚至其他信号通路抑制剂的组合，也为克服原发性及继发性耐药提供新思路。另外，耐药机制的研究仍在不断深入。ADC耐药可能与靶蛋白表达变化、内吞机制异常或载荷毒性通路改变有关；而TKI耐药则多由激酶区二次突变或旁路激活引起。针对这些机制，开发新一代ADC、优化TKI结构、探索ADC与TKI序贯或联合治疗策略，或是克服耐药的关键方向。同时，生物标志物体系的完善也将推动个体化治疗。宗艾替尼的获批提示我们明确突变亚型、共突变背景、蛋白表达水平等将有助于更好地区分对ADC或TKI治疗的敏感人群。最后，针对脑转移患者的治疗策略也在不断优化。尽管T-DXd具有一定颅内活性，小分子TKI如宗艾替尼和BAY2927088凭借其中枢渗透性优势，可为脑转移患者提供重要治疗选择，未来在联合局部治疗等方面具有广阔前景。

 

专家简介

 

参考文献：

 

[1]Yu Y，Yang Y，Li H，Fan Y.Targeting HER2 alterations in non-small cell lung cancer:therapeutic breakthrough and challenges[J].Cancer Treat Rev，2023，114:102520.

 

[2]Liu L.，Shao X.，Gao W.，et al.The Role of Human Epidermal Growth Factor Receptor 2 as a Prognostic Factor in Lung Cancer:A Meta-Analysis of Published Data[J].J Thorac Oncol，2010，5:1922-1932.

 

[3]Li BT，Smit EF，Goto Y，et al.Trastuzumab deruxtecan in HER2-mutant non-small-cell lung cancer[J].N Engl J Med，2022，386(3):241-251.

 

[4]Goto K，Goto Y，Kubo T，et al.Trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-mutant metastatic non-small-cell lung cancer:primary Results from the randomized，phase II DESTINY-Lung02 trial[J].J Clin Oncol，2023，41(31):4852-4863.

 

[5]Li Z，Wang Y，Sun Y，et al.Trastuzumab rezetecan，a HER2-directed antibody-drug conjugate，in patients with advanced HER2-mutant non-small-cell lung cancer(HORIZON-Lung):phase 2 results from a multicentre，single-arm study[J].Lancet Oncol，2025，26(4):437-446.

 

[6]Le X.，Cornelissen R.，Garassino M.，et al.Poziotinib in Non-Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Exon 20 Insertion Mutations After Prior Therapies:ZENITH20-2 Trial[J].J Clin Oncol，2022，40:710-718.

 

[7]Le X.，Girard N.，Jänne P.A.，et al.Safety and Efficacy of BAY 2927088 Patients with HER2-mutant non-small cell lung cancer(NSCLC):Expansion Cohort from the Phase I/II SOHO-01 Study[J].WCLC 2024.

 

[8]Heymach J.V.，Ruiter G.，Ahn M.-J.，et al.Zongertinib in Previously Treated HER2-Mutant Non-Small-Cell Lung Cancer[J].N Engl J Med，2025.