肺癌脑转移（Brain Metastases，BMs）是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者常见的临床难题，尤其在高发驱动基因突变（如EGFR、HER2）患者中，其发生率高、预后差，治疗策略的选择尤为关键。2025年世界肺癌大会（WCLC）公布的两项研究——ARTISTRY（阿美替尼）和Beamion LUNG-1（宗艾替尼）分别针对EGFR和HER2突变型NSCLC脑转移患者，从疗效、安全性及治疗策略优化角度提供了重要证据。《肿瘤瞭望》特邀ARTISTRY研究主要研究者、河南省肿瘤医院王慧娟教授对这两项研究进行点评，特此整理，以飨读者。

 

 

研究背景：脑转移（BMs）是晚期NSCLC最常见的远处转移部位。脑转移患者通常预后较差，而在EGFR突变NSCLC患者中，脑转移的发生率显著更高，介于44%-63%之间。因此，探索EGFR突变NSCLC脑转移患者的最佳治疗方案具有重要临床意义。ARTISTRY研究（NCT04778800）是一项正在进行的剂量递增临床试验，旨在评估第三代EGFR-TKIs阿美替尼对脑转移或软脑膜转移患者的疗效。本文将报告该研究队列1（聚焦脑实质转移患者）的最新疗效与安全性数据。

 

研究方法：未经治疗的EGFR突变NSCLC脑实质转移患者，初始口服阿美替尼110mg，每日1次。若患者仅出现颅内进展（无颅外进展），则将药物剂量递增至165mg，每日1次。主要研究终点为无进展生存期（PFS），包括：PFS1：所有患者在标准剂量（110mg）治疗阶段的无进展生存期；PFS2：以颅内进展为初始进展的患者，在后续剂量递增（165mg）治疗阶段的无进展生存期。次要研究终点包括：颅内客观缓解率（iORR）、颅内疾病控制率（iDCR）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）及安全性。

 

研究结果：截至数据截止日期（2025年1月），该研究共纳入30例患者，中位年龄为59.5岁，其中男性患者占20%。在110mg剂量治疗阶段（标准剂量阶段）中，ORR为90%，DCR为96.7%；mPFS1为17.1个月（95%CI：15.0-26.40个月）。8例患者在标准剂量治疗期间达到颅内完全缓解，iORR为86.7%，iDCR为96.7%；中位iPFS1尚未达到（95%CI:19.10个月-NR）。7例患者以颅内转移为初始进展部位，其中6例接受阿美替尼165mg/日递增治疗，iORR达33.3%，iDCR为100%。中位iPFS2为12.8个月（95%CI：4.40-12.80个月），mPFS2为8.7个月（95%CI：2.00-17.10个月）。所有患者中最常见的1-2级不良事件包括：肌酸激酶升高、丙氨酸氨基转移酶升高、谷氨酸氨基转移酶升高。

 

研究结论：在EGFR突变NSCLC脑转移患者的一线治疗中，阿美替尼展现出优异的抗肿瘤活性，且安全性可控；对于出现颅内进展的患者，接受高剂量阿美替尼治疗仍可获益。目前该试验仍在持续入组，未来需进一步分析以明确长期疗效结局。

 

研究背景：鉴于人表皮生长因子受体2（HER2）突变型非小细胞肺癌（NSCLC）患者脑转移（BMs）发生率较高，评估新型HER2靶向治疗的颅内活性具有重要意义；然而，基线存在活动性脑转移的患者常被排除在临床试验之外。宗艾替尼（zongertinib）是一种不可逆酪氨酸激酶抑制剂，可选择性抑制HER2且对表皮生长因子受体（EGFR）影响较小，从而降低相关毒性反应。Beamion LUNG-1研究（临床试验注册号：NCT04886804）Ib期队列正在评估宗艾替尼用于HER2突变型晚期/转移性NSCLC患者的疗效，其中包括基线存在脑转移的患者。在既往针对HER2突变型NSCLC经治患者的初步分析中，宗艾替尼已显示出持久的临床获益，且安全性可控。本文将报告基线存在活动性脑转移（队列4）或稳定无症状性脑转移（队列1）的经治患者数据。

 

研究方法：队列1中，患者初始按1:1比例随机接受宗艾替尼120mg或240mg每日一次治疗；中期分析后确定120mg为最终给药剂量。剂量确定后，所有队列的新入组患者均接受宗格替尼120mg每日一次治疗。队列1的主要研究终点为经盲态独立中心审查（BICR）依据实体瘤疗效评价标准1.1版（RECIST v1.1）评估的客观缓解；次要终点包括缓解持续时间（DoR），以及针对基线存在中枢神经系统（CNS）病灶患者，经脑转移疗效评价标准（RANO-BM）评估的颅内客观缓解。队列4的主要研究终点为经BICR依据RANO-BM评估的颅内客观缓解；次要终点包括经BICR依据RANO-BM评估的（针对CNS病灶的）缓解持续时间（DoR）和无进展生存期。

研究结果：截至2024年11月29日，队列1中共有75例患者接受宗艾替尼120mg治疗：在28例基线存在稳定无症状性脑转移的患者中，确认的全身客观缓解率（ORR）为64%（95%置信区间[CI]：46-79），缓解持续时间（DoR）为14.1个月（95%CI：4.2-14.1）；在47例无基线脑转移的患者中，确认的全身客观缓解率（ORR）为74%（95%CI：61-85），缓解持续时间（DoR）数据尚未成熟；总体而言，27例患者符合RANO-BM评估标准，其确认的颅内客观缓解率为41%（95%CI：25-59），其中4例（15%）患者达到颅内完全缓解（CR）；颅内疾病控制率为81%（95%CI：63-92）；在18例治疗前未接受过脑放疗且符合RANO-BM评估标准的患者中，2例达到完全缓解（CR），3例达到部分缓解（PR）；在9例治疗前接受过脑放疗且符合RANO-BM评估标准的患者中，2例达到完全缓解（CR），4例达到部分缓解（PR）；安全性方面，基线存在脑转移的患者中，所有级别/≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率分别为100%/21%；无基线脑转移的患者中，上述发生率分别为96%/15%。基线存在活动性脑转移的经治患者（队列4）的初步数据，以及基线存在稳定无症状性脑转移患者（队列1）的更新数据，将于2025年5月公布。本次会议（2025WCLC）计划呈现以下内容：活动性脑转移患者经RANO-BM和RECISTv1.1评估的颅内缓解数据、患者报告结局（PRO）数据（疾病相关症状及躯体功能评分），以及稳定无症状性脑转移患者经RECISTv1.1评估的颅内缓解数据。

 

研究结论：在HER2突变型晚期/转移性NSCLC且基线存在脑转移的患者中，宗艾替尼显示出全身和颅内疗效，且安全性可控。

 

 

ARTISTRY研究（NCT04778800）的最新数据证实，第三代EGFR-TKI阿美替尼在EGFR突变NSCLC脑转移患者的一线治疗中展现出卓越疗效。研究采用创新的"剂量递增"设计：初始110mg标准剂量阶段，患者客观缓解率（ORR）高达90%，疾病控制率（DCR）达96.7%；中位无进展生存期（mPFS1）达17.1个月，颅内客观缓解率（iORR）为86.7%。尤为值得注意的是，8例患者达到颅内完全缓解（CR），且中位颅内无进展生存期（iPFS1）尚未达到（95%CI:19.10个月-NR），这一数据显著优于传统化疗和早期EGFR-TKIs的历史数据。剂量递增策略的科学性在本研究中得到验证：7例以颅内进展为首发事件的患者中，6例接受165mg剂量递增治疗后，仍保持33.3%的iORR和100%的iDCR，中位iPFS2达12.8个月。这表明对于标准剂量下出现颅内进展的患者，增加药物剂量可有效克服血脑屏障（BBB）的药物渗透限制，延长疾病控制时间，为耐药后治疗提供了新思路。

 

 

Beamion LUNG-1研究（NCT04886804）首次系统评估了新型HER2-TKI宗艾替尼在HER2突变NSCLC脑转移患者中的疗效。在基线伴稳定无症状脑转移的经治患者（队列1）中，确认的全身ORR为64%，中位DoR达14.1个月；符合RANO-BM评估的27例患者中，iORR为41%（其中15%达到完全缓解），iDCR为81%。尤为重要的是，无论患者是否接受过脑部放疗，宗艾替尼均显示出颅内活性：未放疗组（n=18）中2例CR、3例PR；已放疗组（n=9）中2例CR、4例PR。这一结果均显示出相当的颅内活性，也进一步揭示放疗与靶向治疗的协同效应，证实了该药物优异的中枢抗肿瘤作用。

 

 

ARTISTRY研究中，阿美替尼标准剂量（110mg）下最常见不良事件为1-2级肌酸激酶升高、转氨酶升高等可逆性不良反应，无≥3级严重毒性报道。剂量递增至165mg后，未出现新的安全性信号，提示阿美替尼在剂量提升时仍具备良好的耐受性。这一发现为临床实践中根据治疗反应灵活调整剂量提供了安全性保障。

 

 

宗艾替尼作为选择性HER2抑制剂，其独特设计显著降低了对EGFR的脱靶效应。Beamion LUNG-1研究中，基线有脑转移患者的≥3级治疗相关不良事件（TRAEs）发生率为21%，略高于无脑转移组（15%），但整体安全性及耐受性良好。特别值得肯定的是，宗艾替尼未报告药物相关的间质性肺病等严重毒性，表明其靶点选择性的优化在药物安全性方面取得了独特优势。

 

 

尽管阿美替尼和宗艾替尼的研究结果令人鼓舞，但耐药机制仍然是面临的主要挑战。耐药机制包括靶点依赖性机制（如EGFR T790M/C797S突变、HER2继发突变）和靶点非依赖性机制（如旁路激活、组织学转化等）。针对这些耐药机制，开发新一代靶向药物（如第四代EGFR-TKIs）和探索联合治疗策略是未来的重要方向。随着更多治疗选择的出现，如何基于生物标志物对患者进行精细分层成为优化治疗的关键。这不仅包括传统的驱动基因突变检测，还应包括：耐药突变的全景分析、血脑屏障通透性相关标志物、肿瘤微环境特征、药物代谢相关遗传多态性，通过多维度的生物标志物分析，实现真正意义上的"个体化"治疗。

 

肺癌脑转移的优化管理需要多学科团队（MDT）的紧密协作，融合肿瘤内科、放疗科、神经外科、神经内科、影像科等多学科专家，共同制定个体化治疗方案。同时，需要关注患者的神经系统症状控制和生活质量改善，将有效的肿瘤治疗与最佳支持治疗相结合。对于脑转移患者的临床研究设计，需要创新方法。传统临床试验常常排除活动性脑转移患者，导致这类患者的治疗证据不足。未来需要更多专门针对脑转移的临床试验，采用恰当的研究终点（如颅内ORR、iPFS等）和评估标准（如RANO-BM标准）。除了随机对照试验外，真实世界研究对于靶向药物在临床实践中的疗效和安全性也尤其重要；同时，应更多关注患者报告结局（PRO），了解治疗对患者症状和生活质量的影响，为治疗决策提供更全面的依据。