ASH 2023丨克晓燕、胡凯教授团队:CAR-T治疗复发或难治性成人伯基特淋巴瘤和Richter’s综合征的疗效与经验

作者:  Ziru  Chen   日期:2023/12/19 15:14:13  浏览量:1885

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近年来,CAR-T细胞疗法在血液肿瘤领域进展迅速,包括在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)、套细胞淋巴瘤(MCL)等方面取得显著疗效。然而,在其他一些血液肿瘤,如复发或难治性成人伯基特淋巴瘤、Richter’s综合征等方面,CAR-T治疗的数据仍有限,有待进一步探索。

编者按:近年来,CAR-T细胞疗法在血液肿瘤领域进展迅速,包括在弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、B细胞急性淋巴细胞白血病(B-ALL)、套细胞淋巴瘤(MCL)等方面取得显著疗效。然而,在其他一些血液肿瘤,如复发或难治性成人伯基特淋巴瘤、Richter’s综合征等方面,CAR-T治疗的数据仍有限,有待进一步探索。在第65届美国血液学会(ASH)年会上,来自高博医学(血液病)北京研究中心北京高博博仁医院克晓燕、胡凯教授团队的2项研究,一项探讨了CAR-T治疗复发或难治性成人伯基特淋巴瘤的疗效和影响因素,另一项则分享了在Richter’s综合征中的CAR-T治疗经验,本期《肿瘤瞭望》特别整理如下。

#1
CAR-T细胞疗法为复发或难治性成人伯基特淋巴瘤患者提供了进一步巩固治疗的机会

目的:成人复发和难治性伯基特淋巴瘤进展迅速,目前CAR-T细胞治疗的数据有限。现有数据也表明患者生存率很低。探索CAR-T治疗对成人复发/难治性伯基特淋巴瘤的疗效,并分析影响CAR-T治疗疗效和患者生存的因素。
 
方法:这项单中心回顾性研究分析了2018年12月至2023年2月期间在北京高博博仁医院接受CAR-T治疗的伯基特淋巴瘤患者。纳入标准为成人复发和难治性伯基特淋巴瘤。共纳入19例患者。
 
结果:CAR-T细胞输注的中位剂量为1.46*106/kg。CAR-T细胞中位扩增峰值为89.5(3.84-710)*106/L,发生在CAR-T细胞治疗后的第7天。3个月时的客观缓解率(ORR)和完全缓解率(CRR)分别为31.6%和21.1%。在CAR-T治疗3个月内达到完全缓解(CR)和部分缓解(PR)的患者,其生存曲线明显优于疾病稳定(SD)和疾病进展(PD)患者。PFS的单变量分析表明,危险因素包括白细胞分离时乳酸脱氢酶(LDH)升高(P=0.0182,HR=1.001)、3个月时SD/PD(P=0.0045,HR=20.8)和初始治疗为基于R-CHOP的化疗(P=0.0319,HR=0.183)。在这19例患者中,有12例患者继续接受其他巩固或挽救治疗,包括5例其他靶点CAR-T治疗、5例自体移植和2例异基因移植。然而,这些患者中只有4例保持无病状态。其中,2例患者接受异基因移植,1例患者接受自体移植,1例患者后续尚未接受其他治疗。
 
表1.患者基线特征
 
表2.不良事件
 
图1.总生存和无进展生存结果
 
结论:在伯基特淋巴瘤因多药化疗无效而复发或难治后,应尽快推荐CAR-T治疗。在达到缓解后,可考虑过渡到自体或异基因干细胞移植。由于纳入病例数量较少,本研究结果仍需进一步验证。
 
#2
Richter’s综合征的CAR-T细胞治疗经验

目的:即使使用布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂(BTKis)和B细胞淋巴瘤因子2(BCL2)抑制剂,Richter’s综合征(RT)的预后仍然不容乐观,患者从最初诊断起,中位总生存期(OS)仅为9-12个月。虽然有关于CAR-T治疗RT的报道,但样本量小,结论差异较大。
 
方法:我们对本中心CAR-T细胞治疗RT的疗效进行了回顾性调查。每例参与者都提供了参加“靶向不同B细胞表位的CAR-T细胞疗法序贯治疗复发性/难治性侵袭性B细胞淋巴瘤的II期临床试验”(方案编号:BR-XG-CART-II,ChiCTR2100055062,伦理审批号:20191225-PJ-003)的知情同意书。淋巴细胞采集前,如果外周血肿瘤细胞高于10%,首先采用不含氟达拉滨/苯达莫司汀的化疗方案来降低外周血肿瘤负荷。髓外肿瘤负荷≥5 cm的患者在淋巴细胞采集至CAR-T细胞输注期间进行减瘤化疗。CAR-T细胞输注前采用基于苯达莫司汀或氟达拉滨+环磷酰胺(FC)的方案进行预处理。研究观察CAR-T细胞治疗的有效性和安全性。
 
结果:在2020年2月1日至2023年2月28日期间,本中心对16例诊断为RT的患者进行了CAR-T细胞治疗,这些患者均发展为弥漫性大B细胞淋巴瘤。患者中位年龄为59岁(范围:42~69岁),男性占62.5%(10/16),女性占37.5%(6/16)。美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分为0~3分。中位既往治疗线数为5线(2~7)。既往BTKis治疗失败的占93.8%,BCL2抑制剂治疗失败的占75%;93.8%接受过化疗(中位6个疗程)。1例患者先前通用型CAR-T细胞治疗失败,另1例患者在自体移植后复发。90%的患者通过FISH或二代基因测序检测到至少一种TP53异常。87.5%(14/16)的患者发现髓外肿块,中位最大直径为42.5 mm(18~144mm)。肿块>5 cm者占25%(4/16),骨髓受累者占62.5%(10/16),脑脊液受累者占18.75%(3/16)。所有患者的MRI检查均未发现中枢肿块。
 
表1.患者基线特征
 
淋巴细胞采集时,58.3%的患者外周血肿瘤细胞阳性,肿瘤细胞比例最高为5.69%。CAR-T细胞中位输注剂量为1.37×106/kg。其中12例输注了鼠源CD19 CAR-T,2例输注人源CD20 CAR-T,2例输注人源CD19 CAR-T。细胞因子释放综合征(CRS)发生率为81.3%,其中1~2级为68.8%,3级为12.5%。中枢CRS发生率为6.3%(1/16)。
 
3个月的完全缓解(CR)率为56.3%(9/16),总缓解率(ORR)为68.8%(11/16)。截至2023年7月6日,中位随访时间为10.6个月(4.4~33.6个月),1年OS率为73.4%,1年PFS率为68.8%。中位OS和PFS均未达到。
 
表2.患者CAR-T输注情况及疗效
 
图1.研究随访的OS和PFS
 
5例无应答的患者中,有1例后来接受了异基因造血干细胞移植,目前仍存活。其他4例患者,尽管尝试了包括二次CAR-T细胞治疗在内的挽救治疗,但均死亡,中位OS仅为5.6个月(4.4~8.9个月)。4例髓外肿块>5 cm的患者,尽管在CAR-T输注前进行了减瘤化疗,但均未达到ORR。3例中枢受累患者中只有1例达到了CR,并且经历了3级CRS,而另外2例对CAR-T治疗无应答。在所有患者中,只有1例患者出现中枢CRS,其脑脊液在CAR-T治疗前未显示肿瘤细胞的迹象。1例CR患者在输注后19个月死于急性冠状动脉事件,尽管其仍处于CR状态。
 
结论:即使存在TP53基因异常,对BTK/BCL2抑制剂耐药,以及既往化疗方案不成功等情况,单次CAR-T细胞治疗也能够使超过一半的RT患者达到CR。然而,对于肿瘤肿块较大、中枢神经系统受累的患者,尽管已进行了减瘤化疗,其预后仍不如人意;而对于CAR-T细胞治疗无应答的患者而言,其预后不容乐观。

 

 

 

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

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