ASH大咖访谈丨金洁教授:IL1RAP-TCE抗体可有效清除AML的白血病干细胞

作者:肿瘤瞭望   日期:2023/12/18 15:16:59  浏览量:2489

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2023年12月9~12日,第65届美国血液学会(ASH)年会在美国圣地亚哥(San Diego)以“线上+线下”的形式盛大召开。作为全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一,全球血液学领域专家学者将汇聚于此,共同探讨血液学疾病最新基础前沿、新治疗手段及方案、疾病管理策略等。在本届ASH年会上,浙江大学医学院附属第一医院金洁教授团队口头报告了一项题为《IL1RAP-特异性T细胞衔接器(TCE)抗体可有效清除急性髓系白血病(AML)的白血病干细胞(LSC)》的研究。《肿瘤瞭望》有幸在现场采访到金洁教授,请她就该研究及其相关内容进行解读。

编者按:2023年12月9~12日,第65届美国血液学会(ASH)年会在美国圣地亚哥(San Diego)以“线上+线下”的形式盛大召开。作为全球血液学领域规模最大、涵盖最全面的国际学术盛会之一,全球血液学领域专家学者将汇聚于此,共同探讨血液学疾病最新基础前沿、新治疗手段及方案、疾病管理策略等。在本届ASH年会上,浙江大学医学院附属第一医院金洁教授团队口头报告了一项题为《IL1RAP-特异性T细胞衔接器(TCE)抗体可有效清除急性髓系白血病(AML)的白血病干细胞(LSC)》的研究。《肿瘤瞭望》有幸在现场采访到金洁教授,请她就该研究及其相关内容进行解读。
 
研究简介
 
背景:
 
LSCs是启动和维持AML自我更新的原始细胞。因为它们对治疗有很强的抵抗性,因此常常是治疗失败的原因。由于缺乏特异性抗原(Ag)及其静止性质,LSCs一直难以靶向和消除。IL1RAP在大多数人AML细胞系和原代母细胞上高度表达,包括富含LSC的CD34+CD38-细胞,但在正常造血干细胞(HSC)上极少表达。为了利用这一观察结果,研究者提出了产生抗IL1RAP/CD3 TCE的双特异性抗体,称为BiF002。
 
主要结果:
 
在体外研究中我们证实了BIF002表现为IL1RAP依赖的激活T细胞,并且成时间,BIF002剂量,效应细胞肿瘤细胞比例(E:T ratio)相关的介导肿瘤杀伤。
 
为了测试BIF002在体内的抗白血病活性,我们首先将表达萤光素酶(luc)的MOLM13细胞移植到NSG-SGM3(NSGS)小鼠中。结果发现,采用T细胞+1ug BIF002处理的小鼠在D29时体内肿瘤减少较其他组相差100倍,并且总生存期(OS)较仅采用T细胞治疗(34 D,P=0.0019)和T细胞+0.1ug BIF002(治疗31 D,P=0.0018)相比,显著延长(57 D)。
 
在患者源性异种移植物(PDX)模型中,同样显示出显著的治疗优势,采用T细胞+BIF002的治疗,表现为更低的肿瘤负荷和更长期的生存,与采用对照抗体(26 D,P=0.0003)、单独BIF002(25 D,P=0.0003)或T细胞+对照抗体(30 D,P=0.0003)处理的对照相比,总OS显著延长(46 D)。在第二个评估LSCs杀伤的PDX模型中,将复发的复杂核型AML患者的细胞移植到NSG小鼠中,并进行了二代移植。除了一代老鼠明显的治疗优势外,二代移植模型中,接受采用T细胞+BIF002处理组细胞的小鼠在外周血中未检测到白血病细胞,并且在未进一步治疗情况下存活超200天,而所有vehicle(中位数26 D,P=0.0004)和T细胞+对照抗体(中位数26 D,P=0.0002)处理的对照组均死于AML,提示BIF002对LSCs的清除作用。重要的是,在正常和白血病小鼠中单独或与活化T细胞一起使用BIF002后,未观察到明显的造血或非血液学副作用。
 
结论:
 
该研究提供了BIF002(一种新型抗IL1RAP/CD3 TCE)在消除AML细胞,包括LSCs方面的亚纳摩尔级效力和有效性证据。BIF002目前正在进行IND-enabling研究。
 
专家点评
 
01
《肿瘤瞭望》:首先,能否请您讲解一下IL1RAP在AML细胞中的表达情况以及靶向IL1RAP治疗的意义?

金洁教授:IL1RAP在髓系白血病中高度表达,可以占到80%~90%。因为它在AML肿瘤细胞表面表达,因此可以作为抗体治疗的一个非常好的靶点。
 
02
《肿瘤瞭望》:在本次ASH大会上,您团队的一项研究(摘要号:586)将靶向IL1RAP和CD3的TCE双特异性抗体BiF002作用于AML肿瘤细胞,显示出显著的杀灭白血病细胞的活性,包括白血病干细胞(LSCs),请您给大家解读一下该研究?

金洁教授:IL1RAP除在髓系白血病中高表达外,在髓系白血病的干细胞中也呈高表达,而在正常的干细胞中不表达,因此,相较在正常干细胞中也可能有少量表达的CD123、CLL-1,基于IL1RAP制成的抗体可更精准靶向白血病的干细胞,而不影响正常干细胞。我们通过白血病的小鼠模型,特别是二次移植的小鼠异种移植物(PDX)模型,发现IL1RAP在白血病的干细胞中呈高表达,在进行抗体处理后,其干细胞则会被清除。因此,说明IL1RAP在白血病的干细胞表达方面有非常大优势,如果将其制成抗体或者CAR-T治疗,那么对干细胞的清除会比较好。
 
03
《肿瘤瞭望》:最后,您认为靶向IL1RAP的嵌合抗原受体T细胞(CAR-T)对于AML的治疗效果及前景如何?能否结合相关研究谈一谈?

金洁教授:我们预测IL1RAP将会是一个比较好的CAR-T靶点,因为它对白血病干细胞的清除比较好,而对于正常干细胞的损伤小,因此副作用会比较小,同时脱靶效应也比较少,因此这也是它的优势,我们也正在进行该方面的研究。未来我们一方面可以将其与CD3结合制成双靶点抗体,作为治疗髓系白血病很好的免疫疗法;另一方面也可以制成靶向IL1RAP的CAR-T治疗,这样在髓系白血病,特别是复发/难治性白血病中,将有非常好的应用前景。
 
 
金洁教授
医学博士,教授,博士生导师
享受国务院特殊政府津贴,全国卫生系统先进工作者
浙江大学医学院附属第一医院血液科名誉主任
浙江大学血液肿瘤(诊治)重点实验室主任
国家卫健委临床重点学科-浙一医院血液学科带头人
浙江省血液病临床医学研究中心主任
浙江大学癌症研究院恶性血液病基础与临床研究负责人
浙江省重点创新团队-白血病基础与临床研究创新团队带头人
中国女医师协会血液学专委会主任委员
抗癌协会血液疾病转化医学前任主任委员
中国医师协会血液学会常务委员
中国医师协会整合血液学会副主任委员
CSCO抗白血病联盟副主任委员
CSCO抗淋巴瘤联盟常务委员
海峡两岸血液学会常务委员
中国健促会血液学会常务委员
浙江医学会血液学分会前任主任委员
浙江省医师学会血液学分会会长
在Lancet Oncology、Cell、Blood、Leukemia、JHO等SCI收录杂志上发表学术论文280余篇,以第一获奖人获得国家科技进步二等奖1项、浙江省科技进步一等奖2项

 

 

 

 

 

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

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