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优例共赏丨一例HER2+乳腺癌新辅助化疗后pCR的病例分享

作者:肿瘤瞭望   日期:2022/12/6 10:23:28

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新辅助化疗即术前化疗(Neo-adjuvant chemotherapy,NAC),具有在术前降低疾病分期、控制疾病进展、提供体内药敏信息、改善预后等优势,使不可手术的乳腺癌可手术、不可保乳的获得保留乳房的机会。

▌病例作者:胡旻昊上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院
▌指导老师:季亚婕上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院
▌点评专家:薛晓红上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院
 
摘要:新辅助化疗即术前化疗(Neo-adjuvant chemotherapy,NAC),具有在术前降低疾病分期、控制疾病进展、提供体内药敏信息、改善预后等优势[1],使不可手术的乳腺癌可手术、不可保乳的获得保留乳房的机会。对于有一定肿瘤负荷(T2期或N1期及以上)的HER2阳性乳腺癌患者可从NAC中获益,因此多项国内外最新指南共识均推荐优选NAC。基于循证医学证据,推荐曲妥和帕妥双靶向联合化疗(TCbHP方案)作为HER2阳性乳腺癌的首选NAC方案。汉曲优®作为国内首个上市的曲妥珠单抗生物类似药,疗效等同于原研曲妥珠单抗。本文通过一例初治IIIA期HER2阳性乳腺癌使用汉曲优®和帕妥珠单抗联合化疗以及中药进行新辅助治疗的病例,探讨HER2阳性乳腺癌患者NAC的方案和疗程。(注:本文中汉曲优®为复宏汉霖研发生产的曲妥珠单抗)
 
病史简介
 
患者:女,48岁
 
主诉:发现右乳肿块2天
 
婚育月经史:已婚已育,G1P1,末次月经2022.5.28
 
既往史:否认高血压、糖尿病、冠心病等慢性疾病史,否认手术外伤史,否认药物过敏史。
 
家族史:否认肿瘤家族史。
 
查体:双乳对称,右乳内上可扪及肿块,质硬,范围约30×28mm,局部皮肤增厚,酒窝征+,橘皮征-,右腋下可扪及约20*36mm肿大淋巴结,质硬,固定,左乳(-),右侧腋下、双侧锁骨上未及明显肿大淋巴结,ECOG:0分。
 
 
▌影像学检查
 
2021年6月8日乳房超声:右乳内见数个低回声区,较大者1点位20x10x18mm,边界欠清,形态欠规则,内见点状强回声,内见血流信号腋下:右侧见数个低回声区,较大者21x13mm,淋巴门结构不清晰,内见血流信号;
 
结论:右乳结节,BI-RADS 4B;右侧腋下淋巴结肿大
 
 
 
2021年6月20日乳房钼靶:右乳上方深部见直径12mm结节,边界欠清,右侧腋下见肿大淋巴结影。
 
结论:右乳上方结节,右腋下淋巴结肿大,BI-RADS 6
 
图3.右乳钼靶
 
2021年6月9日乳房MRI:双侧乳腺小叶增生,双侧乳腺散在多发T1稍高信号结节,无明显异常强化;右乳上区靠内侧见多发斑片异常信号影,最大者27*21mm,T1WI抑脂呈稍高信号,T2WI抑脂稍高信号,轻度强化。
 
结论:右乳内异常信号影,考虑BI-RADS 4C
 
图4乳房MRI
 
2021年7月14日胸部CT:双肺(-)。未扫及右乳肿块,右腋窝可见数个淋巴结(最大19×17mm)
 
图5胸部CT见右腋下肿大淋巴结
 
其他检查:血常规、肝肾功能、质量指标等未见明显异常;
 
心电图、心超、腹部超声、阴超等正常;
 
头颅MRI(-);
 
骨扫描(-);
 
排除骨、肺、肝、脑远处转移。
 
▌穿刺病理
 
2022.06.07患者于我院行右乳肿块及右腋下肿大淋巴结空芯针穿刺活检术,穿刺病理病理:1.(右乳肿块穿刺)浸润性癌。2.(右侧腋窝淋巴结穿刺)见癌转移,首先考虑乳腺转移来源;
 
免疫组化:ER(-)PR(-)CerbB-2(3+)Ki-67(60-70%)
 
FISH:HER2成簇分布,HER2阳性(有扩增)
 
诊断:右乳癌,cT2N2M0,IIIA期(HER2阳性型)
 
治疗经过:具体治疗方案
 
制定新辅助方案:TCbHPq3w×6次,同时患者签署知情同意书后入组我科《阳和汤改善乳腺癌新辅助化疗疗效及免疫功能的临床研究》课题:于新辅助化疗期间加用阳和汤药物干预,中药覆盖NAC全周期,观察对NAC期间病理完全缓解率及对患者免疫功能的影响。
 
 
患者身高162cm,体重60kg,体表面积1.637m2,KPS评分100分,肌酐53μmol/L
 
2022年06月21开始TCbHP化疗,具体:多西他赛120mg+卡铂800mg+汉曲优450mg首剂+帕妥珠单抗840mg首剂,因经济因素,拒绝预防性升白,患者C1后出现患者出现药物性粒缺,4级白细胞降低,3级腹泻和乏力,住院予升白及预防性使用抗生素等对症处理。与患者沟通后多西他赛改为白蛋白紫杉醇,卡铂降至600mg。
 
2022年07月13日至2022年10月06日行nab-PCbPH×5次,具体为:白蛋白紫杉醇400mg+卡铂600mg+汉曲优360mg维持+帕妥珠单抗420mg维持,联合预防性升白,化疗期间予对症保肝、纠正贫血等治疗,化疗未出现延迟,心脏超声未见明显异常。
 
▌治疗后评价
 
NAC期间每间隔2个化疗周期进行疗效评估,2周期后乳房肿块和腋窝淋巴结明显退缩,4周期后临床触诊阴性,6周期后影像学评估cCR,具体如下:
 
 
2022年10月24日行右乳癌改良根治术,术后病理:1.(新辅助化疗后,右乳房改良根治标本)乳腺组织内见纤维组织增生,部分区见小导管增生伴点灶钙化,周围大导管扩张伴分泌物潴留,小灶区见淋巴细胞浸润,乳腺组织内未见癌组织残留,基底、乳头、皮肤、外上、外下、内上、内下切缘均未见癌累及。2.(右腋窝淋巴结)(0/22枚)未见癌转移,其中1枚中见较多泡沫细胞,符合化疗后反应。3.(右胸肌间淋巴结)(0/2枚)未见癌转移,其中1枚中见较多泡沫细胞,符合化疗后反应。
 
病理分级:RCB 0级、MP分级V级。
 
疗效评价:乳房及腋窝tpCR
 
▌后续治疗方案
 
1、靶向治疗:PH双靶维持治疗,具体为:汉曲优360mg维持+帕妥珠单抗420mg维持;
 
2、辅助放疗:2022.11.29开始辅助放疗,放疗靶区:右侧胸壁+內乳+锁骨上,放疗剂量:50Gy/25Fx。
 
▌病例小结
 
HER2阳性乳腺癌侵袭性强、复发率高的特点,是乳腺癌预后不良的指标。近年来,随着帕妥珠单抗的问世及Neosphere[2]、PEONY[3]、TRAIN-2[4]等临床试验的循证医学证据奠定了曲帕双靶对于HER2阳性乳腺癌新辅助化疗的获益:使用HP双靶的新辅助化疗方案总体pCR率可达到40%,且有降低复发,改善无病生存期(Disease-free survival,DFS)、延长总生存期(Overall survival,OS)等长期获益。基于上述研究成果,对于该类型的患者,国内外最新指南共识,包括CBCS、CSCO、ASCO、NCCN等均推荐优选包含曲帕双靶的TCbHP新辅助化疗方案。该例患者为初治IIIA期(cT2N2M0)HER2阳性乳腺癌患者,符合新辅助化疗的指征。
 
本例患者通过6个周期的汉曲优联合帕妥珠单抗及紫杉类联合铂类的新辅助治疗后,术后病理证实获得乳房及腋窝tpCR,疗效显著,且安全性良好。APHINNITY研究中位随访6年结果提示:HP双靶1年辅助治疗使整体ITT人群复发风险显著降低24%,绝对获益达2.8%[5],在LN+人群中获益更显著,因此对于这例新辅助化疗后pCR的HER2阳性乳腺癌患者,后续仍使用曲帕双靶辅助靶向方案。
 
专家点评
 
1、HER2阳性乳腺癌新辅助化疗的重要性及其治疗周期的选择
 
新辅助化疗具有在术前降低疾病分期、控制疾病进展、提供体内药敏信息、改善预后等优势,使不可手术的乳腺癌可手术、不可保乳的获得保留乳房的机会,其临床治疗价值毋庸置疑。对于有一定肿瘤负荷(T2或N1及以上)的HER2阳性乳腺癌患者可从NAC中获益,因此多项国内外最新指南共识均推荐该类患者接受新辅助治疗。
 
乳腺癌NAC后是否获得pCR是预后的一个重要因素,前期已有大量相关研究证实:经典的NSABP-B18及NSASBP-B27临床研究结果表明新辅助化疗与辅助化疗具有相类似的长期生存,可增加保留乳房的机会,亚组分析证实NAC后获得pCR与否是显著影响DFS与OS的因素[6],NSASBP-B27试验8年随访数据提示:相较于未获得pCR者,获得pCR者DFS与OS存在显著差异(DFS HR=0.49,P<0.0001;OS HR=0.36,P<0.0001)。CTNeoBC荟萃分析了12项新辅助治疗的随机对照研究,总计纳入12993例患者,分析结果提示获得NAC后获得pCR者在EFS与OS可获益,在侵袭性肿瘤亚型患者(三阴性与HER-2阳性乳腺癌)中有更大的预后价值[7]。因此,如何提高pCR率,改善患者预后是目前大多数的乳腺癌NAC阶段相关临床试验的主要研究方向。
 
Neosphere研究结果表明曲帕双靶联合化疗的新辅助治疗方案较单靶治疗方案将pCR率从29%提升到45.8%,并可使近90%的患者于4个治疗周期后达到CR或PR。HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的最佳持续时间在单靶时代就开始探索,复旦大学附属肿瘤医院回顾性分析发现[8]:4个疗程TCbH对比6个疗程TCbH,两组pCR无差异(46.5%vs 49.9%);4年EFS无差异(90.8%vs 93.8%);多变量分析发现HR-和wP是预测pCR的独立因素;2疗程后17.9%再穿刺IDC完成新辅助治疗后实现pCR。是否对于有些病人,其实4个疗程就足够了呢?
 
本例患者在NAC第2疗程基于RESIST1.1标准进行临床疗效评估即为cPR,4周期后临床触诊阴性,那对于在化疗的前四周期,甚至是前二周期已达到PR或CR的患者,是否需要完成既定的6个治疗周期?相关的TRYPHAENA临床研究也告诉了我们答案:曲帕双靶联合化疗的治疗方案从4个周期延长至6个周期,可使tpCR率从39.3%提升至51.9%,且有6%以上的DFS获益[9]。且在新辅助化疗阶段,疗效评估多采用影像学检查如乳房超声及乳房MRI评估,而受新辅助化疗后肿瘤退缩形式影响,单一影像学评估可导致假阴性[10]。因此HER2阳性新辅助治疗,应该完成完成足疗程后再进行手术,术后再根据新辅助治疗靶向药物使用情况及术后是否达到pCR来决定后续的辅助强化治疗。
 
2、生物类似药应用的合理性与经济性
 
根据《CSCO中国生物类似药专家共识》[11]:生物类似药与参照药疗效等同、安全性相似,临床上可以替代使用。2021 CSCO-BC、CACA-CBCS指南均将曲妥珠单抗生物类似药汉曲优纳入治疗方案中,可与原研曲妥珠单抗替代使用,相关临床研究证实汉曲优与原研药物有相似的疗效、安全性、免疫原性[12]
 
考虑本例患者为自费,使用国产生物类似药汉曲优能相对节省治疗费用,同时可避免疫情期间无法保存余药的问题,150mg和60mg两种剂型搭配,又能避免余药浪费,在拥有相似疗效及安全性的前提下为患者进一步节省总治疗费用,因此选择了汉曲优+帕妥珠单抗作为其辅助靶向治疗方案,期待后续更多的国产生物类似药能进一步降低患者疾病治疗负担,造福更多乳腺癌患者。
 
3、中医药治疗在乳腺癌新辅助化疗作用前景
 
正如前文所言,乳腺癌NAC后获得pCR可显著改善预后。中医在乳腺癌防治中具有“减毒增效”的作用,相关研究主要集中于乳腺癌术后,研究结果表明中医药在改善预后、减轻化疗期间不良反应、提高患者生活质量、提高患者免疫功能等方面的确切疗效及发展潜力,而中医药在乳腺癌NAC期间的相关研究较少。NAC阶段是临床研究的宝贵环节,我们认为亦是研究中医药抗乳腺癌作用的重要平台,而在NAC阶段加用中药能否提高pCR率并改善预后,值得深入研究。阳和汤出自清代王维德《外科证治全生集》,为治疗阴疽之名方。后世相当医家将本方广泛应用于治疗证属“阳虚血弱,寒凝痰滞”的相关疾病。乳腺癌属中医“乳岩”范畴,王维德于书中言及乳岩,认为乳岩属“阴寒结痰,此因哀哭忧愁,患难惊恐所致”,并提出以阳和汤加土贝母为主方治疗乳岩。现代医学研究证实,阳和汤可抑制乳腺癌细胞增殖[13,14],促进乳腺癌细胞凋亡[15,16,17,18]、改善乳腺癌患者生活质量[19,20]
 
本团队前期通过网络药理学的研究方法,发现阳和汤通过不同靶点、不同信号通路之间的共同作用联合达到治疗目的,并根据前期研究结果,设计开展相关临床研究以进一步探讨阳和汤对乳腺癌新辅助化疗疗效及免疫功能的影响,初步研究结果发现:阳和汤可降低乳腺癌NAC期间血清免疫炎症因子水平,推断其可能改善肿瘤微环境发挥抗肿瘤作用;阳和汤联合化疗可提高乳腺癌组织中PTEN表达,降低Akt及NF-κB表达,可能是阳和汤治疗乳腺癌的主要靶点。目前该临床研究仍处于入组阶段,期待后续更多患者入组完善研究结果,为中医药防治乳腺癌提供临床研究证据。
 
▌参考文献
 
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病例作者简介
胡旻昊
上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院乳腺病科
住院医师,中医外科学硕士
硕士毕业于上海中医药大学,师从薛晓红教授
先后参与上海市科委、申康三年行动计划、国自然等多项中西医结合防治乳腺恶性肿瘤相关方向课题;
多次参与乳腺恶性肿瘤防治科普讲座,对乳腺常见良恶性肿瘤及乳房炎性疾病的中西医结合诊治具有一定经验。
 
指导老师简介
季亚婕
上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院乳腺病科
硕导,副教授,副主任医师,中西医结合临床博士
硕士毕业于复旦大学附属肿瘤医院乳腺外科
主持国自然、申康三年行动计划等项目
上海高校青年教师教学竞赛二等奖、全国高等中医药院校青年教师教学基本功竞赛二等奖
上海市中西医结合学会甲乳专业委员会委员兼青年副主委
上海市抗癌协会乳腺癌青年委员会委员
上海市妇幼保健协会乳腺病防治专业委员会委员
上海市中西医结合学会乳腺外科青年专业委员会委员
中华中医药学会乳腺病分会青年委员会委员
中国妇幼保健协会青年工作委员会委员
 
点评专家简介
薛晓红
上海中医药大学附属岳阳中西医结合医院乳腺外科主任,中医大外科主任
主任医师,教授,博导
上海市抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
上海市中西医结合学会理事、乳腺病专业委员会候任主任委员
上海市中医药学会乳腺病专业委员会副主任委员
世中联乳腺病专业委员会第一届理事会副会长
中华中医药学会乳腺病专业委员会常委
世界中医联合会外科专业委员会理事

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:卢宇

本内容仅供医学专业人士参考


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