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凯美纳:中国NSCLC术后辅助靶向治疗的重要选择

作者:肿瘤瞭望   日期:2022/9/29 10:18:35

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TKI的术后辅助治疗是近年来重要的临床研究进展,尤其以一代EGFR-TKI的术后辅助治疗数据最为充分。

TKI的术后辅助治疗是近年来重要的临床研究进展,尤其以一代EGFR-TKI的术后辅助治疗数据最为充分。一代EGFR-TKI的术后辅助治疗经历了两个研究高潮,第一个高潮出现在2005年左右,包括RADIANT研究及BR19研究陆续启动;第二个研究高潮出现在2011年左右,包括ADJUVANT研究及EVAN研究等陆续启动。在三代药物“夹击”之下,一代EGFR-TKI的术后辅助治疗真的没有生存的余地吗?为何几款一代药物,唯独只有凯美纳拿到了适应症?
 
第一个研究高潮
 
早在2002年,将吉非替尼应用于术后辅助治疗领域的III期临床研究——BR19研究就已经开启。但前503例患者入组后,因无效性分析,研究被提前关闭,因为该研究并不基于突变对患者进行筛选。经过中位4.7年的随访后,并未发现吉非替尼术后辅助治疗可以改善患者的OS(HR=1.24)或DFS(HR=1.22)。4年后,第二个靶向辅助治疗的研究——RADIANT研究开启。虽然该研究已经有意识的筛选患者,但由于当时EGFR突变类型与一代EGFR-TKI疗效的关系尚不明确,因此,研究错误的以EGFR蛋白过表达和基因扩增(FISH方法检测)作为入组标准。最终,以失败告终。不过这个研究中,研究者将EGFR突变患者的DFS和OS设定为关键次要研究终点,共计161例(16.5%)患者,两组中位DFS分别为46.4个月和28.5个月(P=0.039),但未达到统计学显著性。
 
RADIANT研究的DFS
 
2008年1月,第三项术后辅助治疗的研究—SELECT研究启动,该研究以EGFR突变作为入组条件,选对了人群,但该研究允许Ia期患者入组且是单臂设计。虽然5年OS率为86%,与历史对照相比均有提高,但并未获得相应的适应症,但却提示我们:如果选对了合适的人群,或许TKI的术后辅助治疗会有一片新天地。由此,为第二次研究高潮的到来奠定基础。
 
SELECT研究数据
 
第二个研究高潮
 
当IPASS研究明确了EGFR基因突变与患者疗效之间的相关性后,由于基于标志物的筛选使得人群的选择更加精准,得到阳性结果的可能大大增加,因此,又出现了第二个研究高潮。包括ADJUVANT研究、IMPACT研究等均是在这个时候设计。
 
ADJUVANT研究分析了术后辅助吉非替尼治疗与标准化疗的疗效及安全性,研究纳入了携带EGFR敏感突变且有淋巴结转移的患者,共计222例患者随机化。两组中位DFS分别为28.7个月和18.0个月,HR=0.6。但是,这一DFS的获益并未转化为OS的获益。更新后的OS数据发现,靶向治疗组和化疗组的中位OS分别为75.5个月和62.8个月,差异无统计学意义,HR=0.92,P=0.674。5年OS率分别为53.2%和51.2%,P=0.784。重要的亚组分析中,基于淋巴结转移同样未能发现获益人群,OS中,N1和N2的患者HR分别为0.97和0.92。
 
ADJUVANT研究的DFS及OS
 
IMPACT研究与ADJUVANT研究几乎完全一致,共计232例患者纳入分析,IMPACT研究未能发现DFS获益,两组中位DFS分别为35.9个月和25.1个月,HR=0.92,P=0.63。OS同样未能展示获益,生存曲线未出现显著分开的趋势,HR=1.03,5年OS率分别为78%和74.6%。亚组分析中,II期和III期的患者,DFS的HR值分别为0.967和0.966,OS的HR值分别为0.954和1.094。
 
IMPACT研究的DFS及OS
 
EVIDENCE研究则探索的是一代EGFR-TKI术后辅助治疗的疗效及安全性,全部数据发表于The Lancet Respiratory Medicine,给予凯美纳术后辅助治疗2年后,中位DFS由22.1个月延长至47.0个月,降低复发风险达64%,3年的DFS率分别为63.9%和32.5%。在亚组分析中,评估为N0-1和N2的患者,HR值均为0.36,均展现了获益;而不同T分期及手术方式的患者,同样可以从这样的治疗中获益或者展现获益的趋势。由于术后辅助治疗的时间往往更长,因此,药物的安全性就显得尤为重要,即使是较为轻度的不良反应,持续的存在也有可能对患者的生活质量造成影响。在EVIDENCE研究中,化疗组的严重不良反应发生率达到14%,而凯美纳组仅为1%。基于此,凯美纳成为首个,也是目前唯一一个获批,用于术后辅助治疗的一代EGFR-TKI药物。
 
EVIDENCE研究的主要数据
 
EVIDENCE研究结果有何独特之处?
 
在ADJUVANTA研究及IMPACT研究中,两条生存曲线分别在3年、4年左右的时候开始出现融合。这提示2年的术后辅助靶向治疗只是延迟了患者复发的时间,并未从根本上清除患者隐匿性微转移灶的出现,一旦患者停止靶向治疗,则在1-2年的时间内,患者即会迎来复发高峰,后续的靶向治疗很快抵消患者的DFS的获益。实际上,只有当隐匿性转移病灶被清除,才可以说患者得以通过辅助治疗获得治愈,最终的OS才能获得提高,如果只是推迟患者的复发,那最终的OS必然是阴性结果。在EVIDENCE研究中,即使经过4年的随访,两条生存曲线并未出现明显融合,这一点也是EVIDENCE研究与IMPACT研究及ADJUVANT研究的重要区别。
 
 
其实,在ADJUVANT研究的首次数据公布时,两条生存曲线在36个月的时候已经开始出现了融合的趋势,而两组DFS约10.0个月的差异也恰恰是晚期患者接受一代EGFR-TKI的中位PFS数据,因此,ADJUVANT研究DFS的获益转化为OS的获益并不是一个大概率事件,而后续更新的OS数据也印证的这种猜测;虽然EVAN研究两条生存曲线分开明显,未见到明显融合的趋势,其HR=0.268也是一个非常漂亮的数据,但需要注意的是,该研究在进行设计的时候,α=0.2,对于一项确认性研究,显然,这样的标准过于宽松,此外,EVAN研究的主要研究终点是2年DFS率,而不是中位DFS,在这种情况下,两组的中位DFS只能是探索性数据。在DFS是主要研究终点,是确证性数据的情况下,学术界都存在争议,更何况只是探索性质的DFS数据。
 
一代vs.三代术后辅助靶向治疗
 
目前,唯一公布三代靶向辅助治疗的研究是奥希替尼的ADAURA研究。该研究取得不错的成绩,且文章发表于《新英格兰医学杂志》,但是,基于ADAURA研究的结果能否说三代药物术后辅助治疗的疗效优于一代呢?恐怕这样的结论需要谨慎。因为两项研究存在较大的差异。
 
首先,从对照组选择而言,凯美纳的EVIDENCE研究选择的是术后标准化疗,而ADAURA研究则选择的是安慰剂作为对照。当然,患者随机化前已经允许接受化疗,即当前标准治疗,因此,接受安慰剂治疗并不违反伦理,但是,研究中,有接近40%的患者未接受术后辅助化疗,这一点似乎高于临床实践。因此,ADAURA研究漂亮的研究数据能否得到真实世界中的数据检验,值得期待。
 
其次,从治疗周期看,凯美纳的EVIDENCE研究治疗周期为2年,而ADAURA研究中,三代靶向药物的治疗周期为3年,既往公布的ICOMPARE研究发现,术后辅助治疗时间与患者的获益有关。因此,在EVIDENCE研究的基础上,如果进一步将治疗持续时间由2年延长为3年,能否进一步延长患者获益是一个值得思考的问题,尤其是在ADJUVANT研究和IMPACT两项研究中,患者在2年治疗期满后,停药半年内即迎来复发高峰导致生存曲线出现融合,因此,如果延长靶向药物治疗时间,以保护患者度过这一段“特殊危险时期”,是否有助于延长患者获益值得思考。
 
最后,从用药安全性看,凯美纳的EVIDENCE研究中凯美纳组≥3级的AE发生率仅有11%,低于奥希替尼ADAURA研究中20%的≥3级AE的发生率。同时,奥希替尼组中有3%的患者在用药过程中出现间质性肺病,这对于患者的用药安全是非常不利的,但是凯美纳EVIDENCE研究中未出现间质性肺病的不良反应。
 
关于治疗时长问题,在ADJUVANT研究首次数据发布时,Lancet Oncology配发的同期评论的一句话发人深思:靶向治疗要么不要开始,要么开始以后不要停止。在长达几年的药物治疗中,除去用药安全性的考量,患者的经济压力也是必须考虑的一方面,凯美纳是目前国内唯一同时具有术后辅助适应症和医保的EGFR TKI,这在保证疗效的基础上,为患者提供了更安全更经济的治疗选择。

版面编辑:张靖璇  责任编辑:卢宇

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