ESMO2021丨mUC化免联合:为什么顺铂才是“真爱”?

作者:肿瘤瞭望   日期:2021/9/23 16:30:02

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在III期IMvigor130研究中,单独阿替利珠单抗或联合化疗并不能显著改善患者OS,但在PD-L1 IC2/3人群,以及阿替利珠单抗+顺铂(而非卡铂)治疗人群中有显著的OS改善。这是否提示顺铂对抗PD-L1具有免疫调节作用,二者才是合理的化免联合方案?

编者按:在III期IMvigor130研究中,单独阿替利珠单抗或联合化疗并不能显著改善患者OS,但在PD-L1 IC2/3人群,以及阿替利珠单抗+顺铂(而非卡铂)治疗人群中有显著的OS改善。这是否提示顺铂对抗PD-L1具有免疫调节作用,二者才是合理的化免联合方案?

 
以顺铂为基础的化疗(如GC方案)早已成为转移性尿路上皮癌(mUC)患者的标准治疗方案之一,并且可使部分患者获得持久的疾病控制。近年来,PD-1/L1免疫检查点抑制剂开始在mUC领域进行探索,但所获结果参差不齐。
 
III期IMvigor130研究旨在明确阿替利珠单抗(抗PD-L1)单药或联合化疗(铂类+吉西他滨)用于mUC(n=1200)一线治疗的疗效和安全性。
 
 
2021年AACR报道的二次中期分析结果显示,相较于单独化疗(C组),阿替利珠单抗联合化疗(A组)可在数值上改善患者OS(16.1 vs 13.4个月;HR 0.84,95%CI:0.71~1.00;P=0.026,未达统计学临界值P=0.014);单独阿替利珠单抗(B组)的改善程度则更微弱(15.2 vs 13.1个月,HR 0.99)。
 
有意思的是,在探索性分析中发现,顺铂联合免疫治疗的OS获益十分明显(21.6 vs 14.6个月,HR 0.73),而卡铂联合免疫治疗的OS获益则差得多(14.3 vs 13.0个月,HR 0.91)。
 
 
IMvigor130研究的ITT人群OS阴性结果似乎是由于卡铂拉低所造成。换言之,顺铂才是mUC免疫联合化疗的“灵魂伴侣”,或可诱导免疫调节作用。在2021年ESMO大会上报告的另一项探索性分析(摘要号:658MO)证实了这一点。
 
研究人员对IMvigor130研究中A组和C组70例患者,在第1周期第1天(C1D1)和第3周期第1天(C3D1)采集外周血单个核细胞(PBMC)进行单细胞RNA测序(scRNA seq),通过基因谱表达评价治疗前后顺铂(Cis)或卡铂(Carbo)诱导的肿瘤微环境(TME,n=113)变化。
 
 
治疗前的肿瘤PD-L1免疫细胞表达情况对A组和C组顺铂与卡铂的OS影响如下图所示。无论单独顺铂还是顺铂联合免疫治疗,PD-L1 IC2/3患者的OS 获益更显著(HR分别为0.51和0.46)
 
 
在IMvigor130研究C组患者中,相较于卡铂治疗,顺铂治疗后患者的免疫细胞簇中富集标志性TNFα信号。这种趋势在A组更明显,即顺铂联合免疫治疗的TNFα信号富集更明显
 
相较于卡铂治疗,顺铂治疗后的PBMC富集基因中,NINJ1富集最明显,这种基因可在溶解性细胞死亡期间中介导质膜破裂,释放损伤相关的分子物质(例如HMGB1)。
 
在一个新辅助治疗的单独队列中,相较于吉西他滨+卡铂治疗,吉西他滨+顺铂治疗后通过NFKB通路的TNFα信号上调也同样更明显。
 
 
该研究表明,在mUC患者中,PD-L1 IC 2/3状态、顺铂(而非卡铂)治疗与更长OS相关。相较于卡铂,顺铂与循环免疫细胞和TME中TNFα介导的促炎症信号上调有关。这些数据表明,顺铂/吉西他滨可诱导免疫原性细胞死亡并增强抗肿瘤免疫,尤其是与阿替利珠单抗联合使用时。这也就解释了为什么mUC化免联合时,顺铂才是“真爱”。
 
参考文献
 
[1]658MO - Cisplatin (cis)-related immunomodulation and efficacy with atezolizumab (atezo) + cis- vs carboplatin (carbo)-based chemotherapy (chemo) in metastatic urothelial cancer (mUC).ESMO 2021
 
[2]CT040 - Updated overall survival (OS) analysis of atezolizumab (atezo) monotherapy vs chemotherapy in untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (mUC) in IMvigor1302.AACR 2021
 
[3]CT042 - Atezolizumab (atezo) + platinum/gemcitabine (plt/gem) vs placebo + plt/gem in patients (pts) with previously untreated locally advanced or metastatic urothelial carcinoma (mUC): Updated overall survival (OS) from the randomized phase III study IMvigor130.AACR 2021

版面编辑:张雪  责任编辑:彭伟彬

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