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中瑞连线︱同呼吸,共命运——众多乳腺名家共商年轻乳腺癌与晚期乳腺癌精准诊疗策略

作者:肿瘤瞭望   日期:2020/7/30 15:26:57

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2020年7月6日晚,“中国乳腺癌精准诊疗多学科全球在线——年轻乳腺癌与晚期乳腺癌研讨会”于线上举办,近万名乳腺领域专家学者同时在线参会并积极留言。本次活动汇集了来自中国和瑞士的十余名专家,对年轻乳腺癌和晚期乳腺癌患者诊疗策略进行了深入探讨,并针对具体病例进行了分析和交流。

本次会议由殷咏梅教授和刘强教授共同担任主席,并特邀南瑞士肿瘤研究所(IOSI)临床主任Olivia Pagani教授作为嘉宾。另有厉红元教授、盛湲教授、杨红健教授、王殊教授、徐莹莹教授、王红霞教授、龚畅教授、徐菲教授、郝春芳教授和姚峰教授等来自国内各大医疗机构的专家学者共同参与了活动。

 

 
会议伊始,殷咏梅教授和刘强教授对Pagani教授和各位同道的参与表示了感谢和欢迎,并提到乳腺癌的多学科诊疗已经成为了当今的趋势,多学科的相互沟通、多科室的合作乃至全球范围内的共同协作,为乳腺癌诊疗不断注入了新思路、新方法,无数乳腺癌患者因此受益。但是,中国和西方患者间的差异仍旧不容忽视,在我国乳腺癌患者呈现出年轻化的特点,因此,如何制定合理诊疗方案、延长生存并提升生活质量是当前国内诊疗所面临的重要问题。希望通过本次的沟通交流,双方专家学者能够相互汲取乳腺癌诊疗的经验,开阔诊疗思路,最终造福于广大患者。
 
第一部分:年轻乳腺癌管理
 
Pagani教授:年轻乳腺癌指南解读
 
 
日前,修订后的BCY4指南已于2020年3月发表于Annals of Oncology杂志上,专家意见指出无论早期还是晚期患者,诊疗方案都应在多学科诊疗体系的指导下制定,而乳腺癌的专科诊疗机构是实现此类多学科交叉诊疗最优选择;社会心理学的支持、致病基因筛查以及性与生育方面的指导也建议纳入个体诊疗的计划之内。对于年轻女性患者而言,由于治疗用药时间较长,因此,治疗所带来的副作用更加值得关注;对于年龄相关的分子和生物学因素以及基于放射组学或基因组的预后差异预测等当前尚未明晰的因素,也是之后临床研究中需要重点关注的内容。随后,Pagani教授对上述专家意见进行了解读:
 
一、基因筛查:虽然BRCA1/2是乳腺癌中最常发生变异的基因,其他相关基因待测变异也同样值得在治疗初期进行考虑和关注。尤其是当遗传因素占据主导地位而BRCA1/2突变未被发现时,应考虑行多基因检测筛查;在进行基因筛查的过程中,相关风险评价和临床应对策略也需要针对筛查结果进行及时转换或调整。明确基因信息之后,也应告知患者诊疗方案将基于基因情况产生变化,并建议亲属关注罹患乳腺癌的可能。对于医生而言,明确致病性基因突变后应有较为成熟的预案进行相应的治疗(例如降风险手术、顺铂衍生物的应用、PARP抑制剂的应用等)。
 
二、早期乳腺癌的局部治疗:基因突变情况应纳入诊疗决策考虑范围内,并针对患者情况做长期治疗的准备;在未获知基因信息时,应该依据家庭病史实行个体化诊疗方案。是否进行术后放疗取决于BRCA基因状态,若患者同时存在其他基因突变,则需额外进行风险-获益权重的评估。如果提前确定了乳腺切除后需施以放疗,在术前就要充分考虑乳房重建的时机和方法。在术前系统性治疗方面,目前已知铂类药物对于三阴性乳腺癌或BRCA突变相关乳腺癌的pCR具有显著改善,对于术前化疗而言是较理想的选择,但是鉴于该类药物对于生育能力会产生影响,用药的周期和剂量需要谨慎考虑,风险也应提前告知患者。此外,对于未从新辅助治疗获益的TNBC患者,不建议再考虑常规的辅助治疗。
 
随后,Pagani教授介绍了该治疗指南对于不同分型年轻乳腺癌患者辅助治疗的推荐。在决定是否对HR+早期乳腺癌年轻女性实施辅助化疗时,应考虑患者和肿瘤特征、基因表达检测等多个因素,尤其对于N+患者来说更为重要;在高复发风险的HER2+患者中,可以考虑用帕妥珠单抗+曲妥珠单抗进行1年辅助治疗。对于接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗作为术前全身治疗的女性,没有相关治疗效果的信息。因此,术前系统治疗后的病理反应不能决定术后的系统治疗(Ⅰ/B or C)。
 
辅助内分泌治疗方面,指南建议所有HR+患者都要进行辅助内分泌治疗,对于低风险绝经前患者应用5年他莫昔芬进行治疗,高风险患者需要持续给药至10年(ⅠA)。GnRH激动剂是乳腺癌患者辅助治疗的又一关键因素,对于化疗结束后2年内恢复卵巢功能且复发风险较高的女性,可以考虑在他莫西芬之外加用GnRH激动剂(Ⅱ/B)。没有采取卵巢功能抑制的高风险复发患者,芳香化酶抑制剂(AI)和GnRH激动剂(卵巢切除)联用也应列入考虑(ⅠA)。其中,专家意见也对GnRH激动剂的使用周期进行了相应的推荐,使用辅助GnRH激动剂是基于每月给药的试验数据。因此,目前指南支持每月使用一次来优化卵巢功能抑制,尤其是在非常年轻的女性(35岁)和接受AI女性中。如果不能按月使用或患者不能接受,可考虑按3个月使用,并密切监测卵巢功能。
 
对于转移性ABC患者,指南强调了年龄不应作为应用“激进性”诊疗手段的主要因素。此外在一些具体的方面,指南指出PARP抑制剂对于之前接受过蒽环类治疗的BRCA基因相关ABC患者而言是一项合理的治疗选择,因为其PFS获益、QoL改善和毒性反应都较为理想,且在一线治疗中也显示出了OS方面的优势,目前尚不清楚PARP抑制剂与铂类比较,以及先前用过铂类患者的治疗疗效(Ⅰ/B)。
 
在年轻患者ABC的诊疗方面,由于当前绝经前女性的指导原则较少,指南中专家推荐所有ER+的年轻ABC患者先使用适当的卵巢抑制,再进行和绝经后女性患者相同的疗法;此外今后的临床研究将考虑设置绝经前女性患者乃至男性患者的组别,这点对于应对当前乳腺癌年轻化的态势尤为重要。支持性护理方面,GnRH类似物与辅助/新辅助治疗联用的方法,应基于患者实际情况予以运用,以防止卵巢功能早衰以及对于生育能力造成的影响;总体上,指南认为生存质量、生育能力、生活和工作能力的保障对于年轻ABC患者的诊疗尤为重要。
 
刘强教授:乳腺癌治疗去蒽环热潮中的冷思考
 
 
多年以来,蒽环类药物在乳腺癌治疗中有着很高的地位,从上世纪70年代蒽环类药物登上乳腺癌治疗舞台开始,其与紫杉类药物至今仍是乳腺癌化疗的两个基石药物。但随着用药的普及,加上欧美人群患病年龄较大,心脏基础疾病较多,蒽环类药物化疗的心脏毒性风险也逐渐显现,少数患者在用药后出现心脏不良事件。SEER-Medicare数据库的研究证明,蒽环类药物的心脏毒性发生率与蒽环累积用量显著相关,同时也与心脏基础病史存在紧密的联系。
 
早期使用紫杉类药物替代蒽环的尝试(US oncology 9735),仅在淋巴结阳性亚组显示4个疗程的TC优于AC,但一般临床上对淋巴结阳性患者很少使用四个疗程的化疗方案。而中高危患者中,蒽环类药物被证实可以增加紫杉类药物的疗效(ABC研究)。单一靶向治疗开始阶段,BCIRG006同样探究了去蒽环的可能性,该研究虽然证明曲妥珠单抗的有效性和安全性都较为理想,但是进一步研究发现,对于其中35%含Top2a扩增的HER2阳性乳腺癌患者,蒽环类药物重要性可能超过曲妥;双靶时代,TRAIN-2研究显示含蒽环方案与去蒽环方案疗效相当,但其9个疗程的化疗方案临床少用,因此其临床指导价值有限。而TRYPHAENA研究证明表阿霉素与双靶的同时应用并未造成明显的心脏不良反应。
 
综合上述,我们能看出一味的强调去蒽环是否真的能够产生明确的临床优势值得进一步讨论。首先,目前来看去蒽环疗法与含蒽环疗法相比,疗效至多相当;其次,国内蒽环类药物使用以表阿霉素为主,美国则使用阿霉素较多,对比阿霉素而言,表阿霉素安全性本身即较高,常用剂量的安全窗口也更大,因而毒性发生率相当低;确实大多数早期乳腺癌去蒽环研究均由主要使用阿霉素的美国发起;第三,由于东亚乳腺癌患者较欧美显著年轻,心脏基础疾病少,蒽环造成心脏不良事件的概率更低,而年龄与心脏风险之间的关系也被中国台湾和韩国的研究验证。更重要的是,由于中国患者预期治愈后寿命较长,不应为了较低的心脏风险,而去放弃蒽环带来的生存获益。因此对于蒽环类药物的使用,需要根据患者年龄、心脏基础情况和复发风险,来平衡疗效获益和心脏毒性风险。以上因素提示我们在中国国情下应谨慎思考去蒽环的问题,而不应盲目跟风欧美。
 
目前来看,蒽环类药物仍是早期乳腺癌辅助化疗的基石,中国蒽环类药物不良事件发生率也很低,因此对于中高危复发患者,去蒽环应谨慎考虑,而是应该平衡治愈率和心脏毒性使患者得到最大获益。
 
讨论
 
 
在厉红元教授主持下第一部分的讨论开始,徐莹莹教提出了年轻乳腺癌基因突变检测的问题,她建议我们应该思考基因突变信息对于诊疗的指导作用,当前BRCA基因突变对于用药、手术和术后护理具有指导性的研究结果仍有限,因此,应该考虑基因检测的具体价值。刘强教授指出,其所在中心几乎所有<40岁患者都会进行BRCA基因检测,但由于检测周期较长,患者在术前难以获知基因检测结果,因而检测对于手术的指导性较低。Pagani提出,由于患者术前面临极大心理压力,检测的时效性确实是重要因素,尤其面临较复杂诊断情景的情况下,等待基因检测结果必要性需要重新考虑。
 
第二部分:晚期乳腺癌的管理
 
Pagani教授:晚期乳腺癌的管理
 
 
Pagani教授首先介绍了近期关于治疗HR+HER2-ABC的新证据、新观点和思路。ABC5会议的召开使ABC诊疗方式也发生了一些变化:首先,即使在存在内脏疾病的前提下,内分泌单药治疗或靶向联合内分泌治疗;其次,ABC5对于内分泌治疗的抵抗进行了详细的定义;还建议CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗作为治疗ER+HER2- ABC的标准疗法,并根据MCBS评分确定了不同评分ABC患者的推荐治疗方式。
 
随后,Pagani教授介绍了ASCO 2020上公布的治疗HR+HER2-ABC的临床试验结果。PARSIFAL研究作为一项多中心非盲Ⅱ期临床研究,比较了Palbociclib联用Fulvestrant或Letrozole在治疗内分泌疗法敏感HR+HER2-ABC患者的效果。研究结果未证明Fulvestrant相比Letrozole在PFS方面的优势(HR 1.13, 95%CI:0.89~1.45,P=0.321),且OS方面也没有明显优势(HR 1.00, 95%CI:0.68~1.48,P=0.986),但Fulvestrant可以减少内脏疾病的产生和原发性转移的发生。
 
BYLieve研究考察了Alpelisib和Fulvestrant联用在治疗CDKi+AI用药后疾病进展PIK3CA突变HR+HER2-ABC患者的安全性和有效性。研究结果表明Alpelisib和Fulvestrant联用在此类患者中产生了较为理想的疗效,同时具有可接受的安全性,研究达到了主要终点,mFPS达到7.3个月;与SOLAR-1研究相比,患者无进展生存期存在明显优势,且安全性数据与之相近。因此BYLieve为CDKi+AI用药后疾病进展联用Alpelisib和Fulvestrant的提供了证据。
 
最后,Pagani教授还讨论了CDK4/6疗法今后的发展方向。由于大幅提高了单纯AI疗法的PFS和OS,因而CDK4/6抑制剂在治疗HR+HER2-ABC方面临床价值巨大,科学家们也一直在致力于最大化CDK抑制剂的效能。基于PEARL研究的结果,在多种疗法中ESR1突变都与较差的预后相关,但即使在ESR1突变的情况下CDK4/6也能够显示较好的治疗效果,证明该类患者应用CDK抑制剂是首要选择;同时,一系列临床研究也在致力于发现能够作为CDK抑制剂敏感性的生物标志物,但愿这会将CDK抑制剂的使用推向一个新的阶段。
 
徐菲教授:晚期乳腺癌病例分享
 
 
病例介绍:患者于2007年确诊为ER+PR+HER2-左侧乳腺癌,接受了六轮的FEC治疗和放疗后沿用雌激素抑制五年,但停药后两年出现了进行性吞咽困难等症状未就医,2015年确定乳腺癌转移;2015年给予患者进行Gem+liposome-PTX八轮的联合化疗后,患者耐受性良好,基于安全性考虑将维持疗法改变成为含CDK的内分泌治疗,虽维持效果良好,但产生了较为明显的骨髓移植。之后患者出现胃肠转移、上颚溃疡等病程,过程中都进行了Palbociclib的停药以恢复血象。目前患者仍在维持治疗阶段,PFS达到了55个月以上。针对这一较为曲折的病例,徐菲教授提出了一个较为关键的问题:如何在给药过程中调整CDK4/6抑制剂的剂量?
 
讨论
 
 
专家们对于徐菲教授的问题分别发表了各自观点:郝春芳教授提到在具体实践中,125 mg是CDK4/6抑制剂的起始剂量,但也有专家认为考虑到疾病程度和骨髓移植的情况,建议更低的起始剂量;而Pagani教授和郝春芳教授都表示,由于目前相关研究信息仍较少,需要更多的数据支持才能够有针对性的策略改变。随后,龚畅教授提到,对于CDK抑制剂,实践中通常针对ABC患者直接使用是一个较理想的选择,如果患者出现明确的耐药现象,才会基于基因Panel的筛查去考虑更改治疗方案;针对相关Biomarker,也期待能尽早获得相应的数据以为患者提供更为精准的支持治疗。
 
总结
 
会议的最后,刘强教授对于今天的在线会议进行了总结,并对于参与专家表示了感谢。他表示关于Pagani教授对于年轻乳腺癌诊疗的介绍给中国同仁们提供了宝贵的思路,而针对ABC患者诊疗的热烈探讨促使大家深入思考CDK4/6抑制剂的合理用药和获益最大化。最后他祝愿大家都能从分享中获益,并期待下次与大家再次相聚于云端,共商患者治疗策略。

版面编辑:洪山  责任编辑:彭伟彬


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