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AKTION研究:AKT抑制剂可显著改善AI耐药晚期乳腺癌患者无进展生存

作者:  聂会珍   日期:2020/2/19 11:30:56  浏览量:809

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导读:FAKTION研究是针对芳香化酶抑制剂治疗后仍有进展的ER+/HER2-转移性绝经后乳腺癌的Ⅱ期研究,旨在评估氟维司群联合capivasertib(AZD5363,一种高选择性口服小分子AKT抑制剂)的疗效和安全性。该研究在2019年ASCO大会上进行了首次口头报告。近日,该研究论文在线发表于《柳叶刀·肿瘤学》,capivasertib可显著改善晚期乳腺癌AI耐药后患者的无进展生存。

乳腺癌是常见的一种恶性肿瘤,其中大部分患者为激素受体阳性乳腺癌,内分泌治疗是激素受体阳性患者的重要治疗手段,但大部分患者在治疗过程中会出现疾病耐药。为克服疾病耐药,研究者开展了众多相关研究。
 
capivasertib(AZD5363)是一种对丝氨酸/苏氨酸激酶三种亚型都有效的选择性口服小分子AKT抑制剂。在一项随机、双盲的安慰剂对照Ⅱ期试验中,研究者从英国19家医院招募患者,这些患者均为18岁以上成年女性,ECOG评分为0-2分并且为ER+/HER2-转移性或局部晚期而不能实施手术的乳腺癌患者,这些患者应用芳香化酶抑制剂后出现复发或疾病进展。
 
研究者按1:1比例将这些患者随机分配并给予肌注氟维司群 500 mg(第一天),第28天开始(第1周期的15天增加一次负荷剂量)接受间歇性口服两次 capivasertib 400 mg或安慰剂(从第1周期第15天开始,服药4天,停3天),直到出现疾病进展,或不可耐受的药物毒性反应,以及失访或患者意愿改变。
 
治疗患者分配使用交互式网络响应系统,采用最小化方法(20%随机元素)和下列最小化因素:可测量或不可测量的疾病、初级或次级芳香化酶抑制剂耐药性、PIK3CA状态和PTEN状态。主要终点为无进展生存期(PFS),单侧α值为0-20。目前患者招募已经完成,并且正在进行后续研究。该试验在ClinicalTrials.gov上注册,编号NCT01992952。
 
患者入组流程
 
2015年3月至2018年3月,共对183例患者进行了入组筛查,其中140例(76%)患者符合入组条件并被随机分配到氟维司群+capivasertib组(n=69)或氟维司群+安慰剂组(n=71)。无进展生存的中位随访时间为4.9个月(IQR 1.6-11.6)。在对无进展生存期进行初步分析时(2019年1月30日),共发生112例无进展生存期事件,其中69例(71%)发生在capivasertib组,而安慰剂组为63例(89%)。
 
capivasertib组的中位无进展生存期为10.3个月(95% CI: 5.0-13.2),安慰剂组的中位无进展生存期为4.8个月(95% CI:3.1-7.7),未调整的危险比(HR)为0.58(95% CI:0.39-0.84),有利于capivasertib组(双侧p=0.0044;单边对数秩检验p=0.0018)。
 
两组患者PFS对比
 
进一步的分析发现,capivasertib在PI3K通路无突变的患者中效果更好(HR 0.56,95%CI 0.33-0.96;p=0.035)。但目前还没有观察到capivasertib对患者的总生存(OS)带来获益(HR 0.59, 95%CI 0.34-1.05; p=0.071),仍需进一步的随访观察。
 
无PI3K通路突变亚组患者PFS
 
最常见的3-4级不良事件是高血压,capivasertib组69例患者22例(32%)出现,和安慰剂组71例患者中17例(24%)出现;腹泻10(14%)vs 3(4%),皮疹14(20%)vs 0、感染4(6%)vs 2(3%)、疲劳1(1%)vs 3(4%)。严重不良反应仅发生在capivasertib组,其中急性肾损伤(2例)、腹泻(3例)、皮疹(2例)、高血糖(1例)、意识丧失(1例)、败血症(1例)、呕吐(1例)。1例死于非典型肺部感染,经评估可能与capivasertib治疗有关。capivasertib组中还有一例死亡原因不明;两组中剩下的所有死亡病例(19例发生在capivasertib组,31例发生在安慰剂组)均与疾病相关。
 
该研究表明,在AI进展后的晚期ER阳性乳腺癌患者中,与安慰剂相比,capivasertib可显著改善患者无进展生存期。因此,capivasertib和氟维司群的组合值得在Ⅲ期试验中进一步研究。

版面编辑:洪山  责任编辑:彭伟彬


AKT抑制剂

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