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ASH抢先看︱BV联合AVD治疗II-IV 期HIV相关经典霍奇金淋巴瘤的安全性和有效性研究

作者:肿瘤瞭望   日期:2019/11/25 11:51:36  浏览量:2213

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引言:与普通人群相比,HIV患者发生经典霍奇金淋巴瘤(cHL)的风险增加6倍。一线ABVD(阿霉素、博莱霉素、长春碱和达卡巴嗪)治疗HIV相关的cHL (HIV-cHL)和非HIV人群预后相似。然而,仍有30%的晚期cHL复发难治。Brentuximab vedotin (BV)是一种抗CD30抗体药物偶联物。Echelon-1(E1)研究显示BV联合AVD (BV-AVD) 较ABVD改善晚期患者2年无进展生存期(82% vs. 77%)使得BV获得FDA批准。复发/难治和一线BV试验一直将HIV患者排除在外。这项研究,展示了BV-AVD治疗初诊HIV-cHL 的2期结果。

Program: Oral and Poster Abstracts
Type: Oral
Saturday, December 7, 2019: 10:15 AM
 
Tangerine 2 (WF2), Level 2 (Orange County Convention Center)
 
研究方法:41名患者在第1天和第15天接受1.2mg /kg的BV联合阿霉素25 mg/m2、长春碱6 mg/m2和达卡巴嗪375 mg/m2 (AVD)治疗,28天一个周期,共6周期。入选标准包括未经治疗的II-IV期cHL,CD4 + T细胞计数≥50个/mm3,并在治疗前至少1周开始联合抗逆转录病毒治疗(cART)。Ritonavir, zidovidine, cobisistat和其他强CYP3A4或p -糖蛋白抑制剂是排除在外的,需要至少1周的洗脱期。造血生长因子是需要的。主要观察指标是2年PFS。次要观察指标包括毒性、对CD4+/CD8+T细胞的影响、HIV-1病毒载量、2周期及治疗结束后PET-CT的预后价值。
 
结果:41名患者(93%为男性)纳入研究,中位年龄为48岁(24-67岁),分期II期17%、III期27%和IV期56%。总人群(N=41)的两年PFS为86%(95%CI:.74,.98)。2年总体生存率(OS)为92% (95% CI: 0.83, 1.0), 3例死亡,其中1例与治疗相关(图1A)。对于晚期患者(N=34), 2年PFS为87% (95% CI: 0.76, 0.99), OS为90% (95% CI: 0.8, 1.00)(图1B)。安全性方面与E1研究中接受生长因子治疗的BV-AVD组患者非常相似。本研究中神经病变的发病率高于E1,(所有等级:49%和29%,P=0.01;G3/4:9.8%比5%,p=0.06)。AMC 085 研究的3级中性粒细胞减少明显高于E1的BV-AVD组:57% vs. 29% (p<0.01)。本研究与E1治疗期间感染 (33% vs. 44%)和发热性中性粒细胞减少症(11% vs. 15%)的发生率相似。两名患者因入组后服用强CYP 3A4抑制剂ritonavir发生方案违背而出组。1例在第1周期第7天出现发热性中性粒细胞减少症和4级胰腺炎,另1例在第2周期前出现发热性中性粒细胞减少症。第3名患者在入组前2天停用了ritonavir,发生了长期的3级神经病变。诊断时中位CD4+和CD8+T细胞计数分别为289 cell /mm3(32-818)和486 cell /mm3(26-1780)。在可评估的患者中,治疗1个月后在第2周期的第1天可以观察到CD4+和CD8+T细胞计数增加到545 cell /mm3(161-2130)和 745 cell /mm3(132-3106)。69%的基线病毒载量检测不到。对于诊断时可检测到病毒载量的患者,中位病毒载量为52 copies/ml (22-15706)。HIV-1病毒载量在治疗期间下降。3/32患者2周期后PET/CT显示阳性。29名患者中有1名在第6周期结束时PET/CT呈阳性,根据活检和随访结果判断为假阳性。
 
结论:尽管与非HIV人群相比,中性粒细胞减少和神经病变增加,BV-AVD治疗II-IV期HIV-cHL是有效的。整个队列的 2年PFS 为86%,晚期患者87%。治疗HIV-cHL要避免与强CYP3A4抑制剂相互作用导致的毒性。CD4升高的原因正在研究中,可能影响未来的治疗。
 
 
专家点评
 
鲍慧铮教授:HIV-cHL是一类特殊的人群,通常表现为分期晚和高IPS评分,尽管表现为高度侵袭性,联合应用cART使其OS与非HIV-cHL相似。一线ABVD联合抗HIV治疗使晚期HIV-cHL的OS从2年的48%升高到5年78%。
 
HIV-cHL治疗的一个重要方面是cART和化疗的相互作用。因为许多cART影响药物分布和排泄,使其与化疗的相互作用变得更加明显。因此,cART和化疗的相互作用会增加毒性或降低疗效。ritonavir是CYP3A4和p -糖蛋白抑制剂,可增加长春碱相关神经病变和嗜中性粒细胞减少。cobisistat对CYP3A4和p糖蛋白也有类似的抑制作用。BV的活性化疗成分monomethyl auristatin E是一种敏感的CYP3A4底物。此外,cART也可能与化疗有重叠的毒性。例如zidovidine可导致8%的晚期艾滋病患者出现严重的中性粒细胞减少,也是细胞毒性化疗的一个重要并发症,因此被包括本研究在内的多个HIV相关肿瘤的临床试验排除。这些相互作用强调了HIV相关肿瘤的临床研究不仅要评估其疗效也要评估治疗相关毒性。
 
E1研究显示BV-AVD较标准ABVD改善晚期患者PFS,但研究排除了HIV患者,鉴于BV-AVD一线治疗晚期非HIV-cHL的显著疗效,本研究探讨了BV-AVD治疗HIV-cHL的疗效和安全性,结果显示尽管与非HIV人群相比,中性粒细胞减少和神经病变增加,BV-AVD治疗II-IV期HIV-cHL是安全和有效的。
 
本研究与我中心既往治疗HIV相关非霍奇金淋巴瘤的结果相似,抗病毒治疗联合全身抗肿瘤治疗是安全的,有效率与非HIV相关非霍奇金淋巴瘤一致。主要不良反应为造血功能抑制及轻度消化道反应,持续监测HIV RNA均在可检测范围以下,CD4+T淋巴细胞计数稳定。
 
原文链接:Paul G. Rubinstein, Page C. Moore, Milan Bimali, et al. Safety and Efficacy of Brentuximab Vedotin in Combination with AVD in Stage II-IV HIV-Associated Classical Hodgkin Lymphoma: Results of the Phase 2 Study, AMC 085. ASH 2019 Abstract: 130
 
专家简介
 
鲍慧铮教授
吉林省肿瘤医院淋巴血液科主任,主任医师,博士,硕士研究生导师
吉林省卫计委拔尖创新人才
CSCO淋巴瘤联盟专家委员会常委
中华医学会肿瘤学分会第十一届委员会淋巴血液学组委员
中华医学会肿瘤学分会第十一届委员会肿瘤转化医学学组委员
中国老年医学学会血液学分会第一届老年血液综合评估诊疗学术工作委员会副主委
中国女医师协会第一届血液专业委员会常委
吉林省医师协会第二届血液科医师分会副主任委员
中国抗癌协会第五届淋巴瘤专业委员会委员
中国医师协会肝癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会头颈肿瘤专家委员会委员
吉林省抗癌协会第一届肿瘤精准医学及药物治疗专业委员会等

版面编辑:洪山  责任编辑:彭伟彬


霍奇金淋巴瘤

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