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宋勇教授:如何驾驭EGFR TKI三匹宝马?

作者:肿瘤瞭望   日期:2019/6/24 10:50:41

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靶向治疗为驱动基因阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来福音。

靶向治疗为驱动基因阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者带来福音。随着人们对基因的深入了解、靶向治疗选择的增加及合理应用,晚期肺癌患者生存得到进一步延长。宋勇教授在2019全国肺癌大会上作报告《EGFR阳性NSCLC的靶向治疗进展》,以下撷取重要内容以飨读者。
 
 
1. 三匹宝马,一线治疗如何排兵布阵?—因人而异!
 
在中国非小细胞肺癌人群中,EGFR驱动基因突变检出率可达50.3%,非吸烟腺癌患者中,可高达74.5%。长期以来,关于一线治疗选择各有所好,但最重要的是要因病人而异,为其选择最合适的治疗。因此NCCN指南以及CSCO指南中,关于EGFR敏感突变人群一线治疗可选靶向药物有一代EGFR-TKI吉非替尼、厄洛替尼,二代药物阿法替尼、达可替尼及三代靶向药物奥希替尼,这些推荐的循证医学证据级别都是较高的。
 
一代EGFR TKI是我们驾驭最多的一匹老马,我们对它的了解比较清楚,一代EGFR TKI与靶点结合可逆,对EGFR野生型和突变型都起作用,但是对T790M突变无活性;二代EGFR TKI靶点更广谱,可与EGFR\ErbB2/4不可逆共价结合,抑制所有ErbB家族成员的信号传导,因此其最难驯养,副作用最多,需要进行剂量调整;三代EGFR TKI对EGFR T790M有特异的活性,与突变型EGFR不可逆共价结合,对野生型结合力弱。总体来讲,三代药物安全性较好,是最听话的一匹宝马,但是,三代药物耐药的后续治疗有限,各种选择各有利弊。
 
一代、二代和三代EGFR TKI用于一线治疗的效果,几项头对头的研究给了我们结果。一代药物的疗效没有差异,二代药物和三代药物优于一代药物。LUX-lung 7研究告诉我们,阿法替尼一线治疗较吉非替尼PFS长,ARCHER1050研究也提示,一线使用达可替尼较吉非替尼可带来PFS和OS双重获益,这给我们提示,一线使用二线药物较一代药物也许可以带来更长的生存获益?然而,真实世界的答案才是最重要的。此外,三代药物相关的临床研究我们已经耳熟能详,FLAURA研究提示,奥希替尼一线使用较吉非替尼可显著改善患者的PFS(18.9 vs. 10.2个月),疾病进展风险下降52%;中位OS虽还未成熟,但是已有获益趋势,最终结果将在今年ESMO会议公布。
 
联合治疗在EGFR敏感突变的患者中的效果如何呢?日本的著名研究NEJ009证实,一线吉非替尼联合化疗较吉非替尼单药组的总生存显著延长,分别为52.2个月 vs. 38.8个月,但是联合治疗组的3-5级不良反应事件高达65.1%,是单药治疗组的两倍多。该研究发表之后,引发众多讨论,其利与弊需均衡选择。FLAURA2研究是一项三代EGFR TKI奥希替尼联合含铂双药化疗与奥希替尼单药头对头的研究,其主要的研究终点为OS。
 
此上为目前一线治疗的选择,我们不要过分追求哪个药物的绝对临床地位,选择药物应该因人而异,利用好目前手上所有的治疗手段,联合治疗策略也不失为一种较好的选择。

2. 如何驯服脱缰野马?—明确耐药机制,对症下药!
 
其实,耐药后处理策略是我们更需要加以关注的。驱动基因的获得性耐药机制主要分为以下几类:驱动基因的二次突变、旁路激活、下游信号通路改变以及组织学类型转化。
 
一代EGFR TKI 耐药机制目前是较为明了的,其中,最重要的是EGFR T790M突变,可高达60%,其次为Met扩增和小细胞的转化等。对于获得性EGFR T790M阳性的患者,NCCN指南及CSCO指南推荐奥希替尼作为标准治疗。至于旁路激活耐药机制,最重要的是MET扩增,沃利替尼是一种有前景的MET抑制剂,临床研究正在进行。
 
二代 EGFR TKI 的耐药机制报道很少。小样本量研究提示,阿法替尼治疗后EGFR T790M突变的发生率在36%-43.2%不等;还有一种耐药机制是C797S的突变。达可替尼的耐药机制尚无系统的临床报告,仅有小样本报道,T790M突变的概率为8/15。
 
三代EGFR TKI奥希替尼的耐药机制比较复杂,主要有C797S以及Met扩增等。有研究提示,EGFRT790M的丢失与较短的PFS相关,EGFR T790M清除的患者较仍存在T790M的患者的中位PFS短,分别为5.54 vs 7.06个月。另外,一线使用奥希替尼治疗,主要的耐药机制为Met扩增和EGFR C797S突变,其他机制主要包括HER2扩增、PIK3CA及RAS突变等,目前未见获得性EGFR T790M的证据。
 
EGFR TKI耐药后该如何治疗呢?我们需要根据其耐药机制去选择。旁路耐药机制可走联合治疗策略,比如联合MET抑制剂、HER2抑制剂等。
 
 
3.免疫治疗可否介入,助力全程管理?—找准时机,一击即中!
 
免疫治疗在驱动基因阳性NSCLC患者中的治疗地位如何?Tony Mok教授在今年ESMO会议上提出免疫治疗该何时介入这类患者的治疗,这是个令人思考的问题。
 
既往的研究(如一线治疗的BIRCH、二线治疗的OAK研究及Meta分析)提示,基因阳性患者不能从免疫治疗中获益,但是免疫治疗在基因突变阳性患者后线治疗的作用呢?日本的一项回顾性研究发现,一代TKI耐药后,EGFR T790M阴性的患者其PD-L1表达较阳性患者高,T790M阴性患者在EGFR TKI耐药后更多从Nivolumab治疗中获益。
 
免疫单药治疗基因突变阳性患者的策略不可行,那联合治疗呢?Impower 150研究中,EGFR阳性的患者也是可以获益的。一些研究仍在进行,一线EGFR TKI厄洛替尼联合Atezolizumab治疗EGFR基因阳性患者的ORR为75%,mPFS为15个月;另有后线研究KEYNOTE 789正在进行中,主要是针对EGFR TKI耐药后T790M阴性的患者,我们一起期待这些研究的结果。
 
总结来讲,EGFR 阳性驱动基因NSCLC靶向治疗原则主要是:一线治疗需要更高效的药物;克服耐药需更多样的选择;联合治疗是最优化的选择。
 
专家简介
宋勇教授
 
东部战区总医院呼吸与危重症医学科主任、肺癌中心主任、南京大学呼吸病学研究所所长
中央军委保健委员会会诊专家
南京大学、南方医科大学、第二军医大学、南京医科大学博士研究生导师
解放军医学会呼吸内科专业委员会副主任委员
中华医学会呼吸分会全国委员(中华医学会呼吸分会肺癌学组委员)
江苏省医学会呼吸病分会副主任委员兼肺癌学组组长
南京医学会呼吸分会主任委员
中国临床肿瘤协会(CSCO)理事、中国抗癌协会肺癌专业委员会常委
《Translational Lung Cancer Research》杂志(PubMed、SCI收录)主编,《中华医学杂志》编委,《医学研究生学报》副主编等国内外学术期刊编委等。

版面编辑:洪江林  责任编辑:张彩琴

本内容仅供医学专业人士参考


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