ELCC 2019|MYSTIC研究:PD-L1抑制剂联合CTLA-4抑制剂一线治疗晚期肺癌的有效性和安全性

作者:  Peng.Longmei   日期:2019/4/25 16:28:31  浏览量:4355

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MYSTIC研究是一项随机、开放标签的国际多中心III期临床研究,

MYSTIC研究是一项随机、开放标签的国际多中心III期临床研究,旨在探索durvalumab单药(D,PD-L1抑制剂)或联合tremelimumab(T,CTLA-4抑制剂)与标准化疗(CT)在局部晚期或转移性且EGFR和ALK野生型非小细胞肺癌(NSCLC)一线治疗的有效性与安全性。三组患者按照1:1:1的比例分为D (20 mg/kg,q4w);D (20 mg/kg,q4w) + T (1 mg/kg q4w,应用四周期)或CT组。预设的亚组分析包括年龄、性别、种族、病理类型、吸烟状态、PD-L1表达水平,事后分析包括PS评分状态。

 
MYSTIC研究设计
 
前期结果显示,尽管D组相较于CT组的OS在数值上有所改善,但并无统计学意义(16.3个月vs12.9个月,HR=0.76, 95% CI: 0.56-1.02,P=0.036),而双免疫治疗组(D+T)则在数值上差于CT组(11.9个月vs12.9个月)。2019欧洲肺癌大会(ELCC)则进一步公布了MYSTIC研究的另外几项亚组分析结果及后续治疗模式对OS结果的影响。
 
2019 ELCC会议ESMO-IASLC最佳摘要专场的LBA3公布了MYSTIC亚组分析结果[1]。结果显示,D组、D+T组及CT组分别有163例、163例和162例患者纳入亚组分析,各治疗组的基线特点均衡可比。D±T治疗在多数亚组都有数值上的改善。在年龄≥65岁、PD-L1表达≥25%及PS评分为0分的患者,D单药与CT比较的HR分别为0.66 (95% CI:0.45-0.95)、0.63 (95% CI:0.38-1.04)和0.54 (95% CI:0.34-0.84);而D+T与CT比较,上述变量的HR值分别为0.72 (95% CI:0.50-1.02)、0.64 (95% CI:0.39-1.05)和0.76 (95% CI:0.50-1.14)。
 
 
因治疗相关不良反应而导致停药在D组、D+T组和CT组分别为5.4%、13.2%和9.4%。
 
在2019 ELCC会议第一天报道的LBA4则公布了后续治疗模式对OS(D组vs CT组)的影响[2]。值得注意的是,CT组患者进展后,不允许交叉至D组,研究采用了三种不同的模型来校正后续治疗对OS的影响,分别是:RPSFT模型、IPCW模型和两阶段法。
 
LBA4的数据显示,D组和CT组分别有44.8%和58.6%的患者在疾病进展后接受了后续治疗,多数患者在停止一线治疗后的2个月内开始了后续治疗。13.7%的D组患者接受了后续免疫治疗,而在CT组,这一比例为67.4%,应用最多的药物为Nivolumab,如果应用两阶段法来校正后续治疗对OS带来的影响后,D组的OS相较于CT组有提高(HR=0.66, 95% CI:0.51-0.86)。
 
后续治疗方式
 
点评
 
不管是化疗、免疫治疗还是靶向治疗,耐药均是导致治疗失败的主要原因。为了克服耐药,提高患者生存获益,最大程度改善患者预后,一线联合用药是当前比较流行的治疗策略,包括化疗与免疫、靶向及免疫与免疫等不同的联合方式均有所探索。MYSTIC研究则是探索当前免疫检查点抑制剂的两款重要药物—— 针对PD-L1的durvalumab及针对CTL1-4的tremelimumab一线联合用药在初治晚期NSCLC患者中的疗效及安全性,但遗憾的是,其主要研究终点并未达到。
 
以下几个原因可能与阴性结果有关:
 
1)标志物及相应截断值的选择。这项研究的主要研究终点是PD-L1≥25%的患者的PFS(D+T vs CT)和OS(D±T vs CT),而PD-L1对于双免疫联合的治疗策略来说,是否是一个有效的疗效预测标记物尚有待进一步明确。既往[3]一项Ib期临床研究显示,这一联合治疗策略对PD-L1表达阳性或阴性的患者均具有抗肿瘤活性。
 
2)超进展对PFS的影响。在生存曲线图中,我们看到两条PFS的曲线有明显交叉,在治疗的初始阶段,免疫治疗组的PFS曲线甚至在化疗组下方,这就意味着免疫治疗组有部分患者存在超进展,导致该组患者整体PFS的优势被抵消,因此,在分子层面识别出可能发生超进展的患者并排除入组十分关键,但遗憾的是,目前相关标记物并未被发现。
 
3)后续治疗对OS的影响。该研究的共同主要终点之一为OS,而OS受后续治疗的影响较为明显,CT组有更多的患者接受了免疫治疗,可能导致整体组间OS为阴性结果。此外,MYSTIC研究设置了3个治疗组,3个主要研究终点,研究设计较为复杂,涉及统计学中的多重性比较问题,在这种情况下,为了控制全局I类错误仍然在0.05的水准,不同终点的显著性水准会进行校正,此时,P=0.05将不是研究是否有统计学意义的界值,这一点需要读者格外注意,各个主要研究终点显著性水准视研究者对P值的不同调整方法而有所差异。此外,由于研究中两条生存曲线交叉明显,说明整个研究过程中两组之间的比例风险并不恒定,这种情况下继续使用Cox比例风险模型来计算HR值是否合适,统计学上尚有争论[4]。
 
参考文献:
 
[1]B.C. Cho, et al. Efficacy and safety of first-line durvalumab (D) ± tremelimumab (T) vs platinum-based chemotherapy (CT) based on clinical characteristics in patients with metastatic (m) NSCLC: results from MYSTIC. Abstract LBA3, Presented at ELCC Annual Meeting; April 10-13, 2019; Geneva.
 
[2]N. Reinmuth, et al. Effect of post-study immunotherapy (IO) on overall survival (OS) outcome in patients with metastatic (m) NSCLC treated with first-line durvalumab (D) vs chemotherapy (CT) in the Phase 3 MYSTIC study. Abstract LBA4, Presented at ELCC Annual Meeting; April 10-13, 2019; Geneva.
 
[3]Antonia S . et al. Lancet Oncol.  2016 Mar;17(3):299-308.
 
[4]Liang F  et al. Ann Oncol.  2018 May 1;29(5):1320-1324.

版面编辑:洪江林  责任编辑:彭伟彬


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