当前位置:肿瘤瞭望>资讯>正文

EGFR-TKIs“三代同堂”,临床用药如何抉择?

作者:肿瘤瞭望   日期:2019/4/2 16:05:56

肿瘤瞭望版权所有,谢绝任何形式转载,侵犯版权者必予法律追究。

晚期EGFR敏感突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗已经呈现出一代、二代及三代EGFR-TKIs“三代同堂”的局面,在治疗中如何选择用药是临床面临的难点问题。

晚期EGFR敏感突变阳性非小细胞肺癌(NSCLC)患者的一线治疗已经呈现出一代、二代及三代EGFR-TKIs“三代同堂”的局面,在治疗中如何选择用药是临床面临的难点问题。美国纪念斯隆-凯特琳癌症中心Gregory J. Riely教授对三代EGFR-TKIs药物进行比较,提出根据这些药物作用于EGFR酪氨酸激酶活性区域来选择。
 
EGFR突变中常见的是19号外显子缺失和21号外显子L858R突变,还有约10%的EGFR突变为罕见突变。第一代到第三代EGFR-TKIs都对两种常见突变具有治疗活性;第一代和第二代EGFR-TKIs对EGFR野生型均有活性,患者会出现抑制野生型EGFR带来的不良反应,如皮疹和腹泻等;并不是所有EGFR-TKIs都对T790M突变、HER2扩增等靶点有治疗效果。
 
阿法替尼治疗晚期NSCLC罕见EGFR突变具有显著的临床活性,基于三项LUX-Lung试验分析,总体而言阿法替尼组患者的客观缓解率(ORR)为66%(95%CI:47%~81%)[1]。2018年1月,美国FDA扩大阿法替尼的一线适应症范围,用于具有非耐药性罕见EGFR突变(L861Q、G719X和/或S768I)转移性NSCLC患者的治疗。
 
第二代EGFR-TKIs阿法替尼和达克替尼为泛HER家族抑制剂,二者均显示对HER2有治疗活性。Riely教授认为,III期随机试验ARCHER 1050的数据表明该特点对治疗有益。ARCHER 1050比较了达克替尼与第一代TKI吉非替尼治疗新诊断EGFR突变晚期NSCLC患者的疗效和安全性。达克替尼组的无进展生存期(PFS)为14.7个月,优于吉非替尼组的9.2个月(HR=0.59)[2]。2018年ASCO年会上则进一步公布了长期的总生存(OS)随访结果,两组的OS分别为34.1个月和26.8个月(HR=0.76)[3]。值得注意的是,在EGFR外显子21 L858R突变患者中,达克替尼与吉非替尼相比也显示出OS获益(32.5 vs 23.2个月)。然而,达克替尼组的治疗毒性较吉非替尼组也更加严重,在ARCHER 1050研究中,达克替尼组≥3级不良反应发生率为63%,高于吉非替尼组的41%;且达克替尼组有66%的患者需要进行剂量调整,该数据在吉非替尼组只有8%。
 
针对EGFR-TKIs耐药模式进行研究是从第一代EGFR-TKIs向前发展的关键策略。目前只有第三代TKI奥希替尼能够有效靶向EGFR T790M(EGFR-TKIs前期治疗产生耐药性的主要机制)。奥希替尼对常见EGFR突变19del和21L858R也有治疗活性,对EGFR野生型的活性较弱。
 
Riely教授认为,使用第三代TKI进行初始治疗,不仅能够抑制T790M突变,而且能够抑制EGFR潜在突变,从而显著延长无进展生存期。在一线治疗方面,FLAURA研究首次证实了奥希替尼较吉非替尼/厄洛替尼有更好的疗效及安全性(PFS:18.9个月vs 10.2个月)。未成熟的OS数据显示,与目前的标准方案一代EGFR-TKIs相比,奥希替尼的OS有一定优势(HR=0.63)。[4]
 
Riely教授点评道,临床中将奥希替尼用于初始治疗在几个不同方面都更有优势,更重要是治疗毒性方面的差异,奥希替尼的不良反应数据更佳,与服用吉非替尼或厄洛替尼的患者相比,皮疹和腹泻的发生率减少。
 
End
 
参考文献:
 
1. Yang JC, Sequist LV, Geater SL, et al. Clinical activity of afatinib in patients with advanced non-small-cell lung cancer harbouring uncommon EGFR mutations: a combined post-hoc analysis of LUX-Lung 2, LUX-Lung 3, and LUX-Lung 6.Lancet Oncol. 2015;16(7):830-838. doi: 10.1016/S1470-2045(15)00026-1.
 
2.Wu YL, Cheng Y, Zhou X, et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial.Lancet Oncol. 2017;18(11):1454-1466. doi: 10.1016/S1470-2045(17)30608-3.
 
3.Mok T, Cheng Y, Zhou X, et al. Dacomitinib (daco) versus gefitinib (gef) for first-line treatment of advanced NSCLC (ARCHER 1050): Final overall survival (OS) analysis.J Clin Oncol. 2018;36(suppl; abstr 9004).
 
4.Soria JC, Ohe Y, Vansteenkiste J, et al; FLAURA Investigators. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer.N Engl J Med. 2018;378(2):113-125. doi: 10.1056/NEJMoa1713137.

版面编辑:洪江林  责任编辑:彭伟彬

本内容仅供医学专业人士参考


EGFR-TKIs

分享到: 更多