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“曼话乳腺癌”——HR阳性早期乳腺癌辅助内分泌治疗的“加减法”(下)

作者:  刘丹   日期:2018/9/14 14:44:31

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辅助内分泌治疗是激素受体(estrogen receptor HR)阳性早期乳腺癌的一个重要治疗手段,其以降低HR阳性乳腺癌患者的复发和死亡风险而受到重视和推崇,随着医疗理念越来越向“精细化、个体化”发展,乳腺癌治疗更多强调“加法”和“减法”。大量循证医学证据及专家共识更多的提倡对内分泌治疗进行“加法”,主要集中在延长内分泌治疗时长和增加药物治疗,但是针对特定的人群,内分泌治疗也强调适当的进行“减法”,那么哪些人群适合做“加法”,哪些人群适合做“减法”呢?接下来将逐一进行分析和讨论。

(二)绝经后HR阳性早期乳腺癌内分泌治疗的“加法”
 
延长内分泌治疗时长
 
MA-17 、NSABP B33、NSABPB42研究  对于早期绝经后HR+乳腺癌患者,在应用五年内分泌治疗基础上继续5年AI,患者能否得到更大的生存获益?MA-17是由加拿大国家肿瘤中心临床研究组Paul E.Goss教授发起的一项国际、多中心、随机、双盲安慰剂对照实验研究,共入组5187例患者,所有患者入组前已完成大约5年TAM治疗,其中50%患者无腋窝淋巴结转移,入组人群随机分为两组:5年来曲唑组和5年安慰剂组,主要研究终点是DFS,次要研究终点包括OS、安全性等。
 
中位随访至2.4年的结果显示:5年来曲唑组,无论是DFS(18.5 %vs 12.4%,P=0.0004)还是OS(P=0.04)都是获益的,说明TAM治疗5年后继续使用来曲唑治疗能显著降低复发率(无论有无腋窝淋巴结转移)。该试验为揭盲试验,允许对照组病人转入来曲唑组,中位随访 64 个月时,通过意向人群(intent-totreatment,ITT)分析显示从一开始就随机接受来曲唑治疗组仍占有优势,患者 DFS 获益32%(94.3%vs 91.4% HR=0.68,P=0.0001),远处DFS获益20%(96.3%vs 94.9%,HR=0.80, P=0.082)。但两组OS无差异,均为95.1%。
 
NSABP B33研究共入组1 598名病人,均为绝经后,临床分期T1–3N1M0,该试验在MA.17结果公布后提前结束,但是在30个月的随访期间,ITT分析显示相比安慰剂组,依西美坦组无复发生存(relapse-free survival,RFS)是有显著获益的( 96% vs 94%,P=0.004),但两者DFS没有统计学差异(P=0.07)。
 
NSABP-B42研究是一项随机、双盲、安慰剂对照临床试验,该研究纳入3966例绝经后Ⅰ-Ⅲ期HR+早期乳腺癌患者,患者在AI起始治疗5年或TAM起始治疗≤3年序贯AI治疗共5年后无疾病进展,随机给予来曲唑5年或安慰剂治疗5年。中位随访时间为6.9年的结果表明,来曲唑组较安慰剂组BCFI显著降低了29%(10%vs 6.7%,HR=0.71,P=0.003),远端复发(DR)降低了28%(5.8% vs 3.9%,HR=0.72,P=0.03),但DFS没有明显的改善(84.7% vs 81.3%,HR=0.85,P=0.048)。
 
基于这三项研究,认为既往行5年辅助内分泌治疗后绝经后HR+乳腺癌患者,继续延长内分泌治疗5年可以有更好的获益,那么哪些人群更容易从续贯AI当中获益呢?由三项研究显示,年龄<60岁、淋巴结阳性、肿块>2cm、既往接受化疗、HER-2阴性的绝经后HR+乳腺癌患者可以从5年辅助内分泌治疗后续贯AI中获得较优的生存获益。
 
IDEAL 、ABCSG16研究  既往研究告诉我们对于具有高危复发风险的绝经后早期乳腺癌患者延长AI治疗是优选方案,然而续贯AI时长一直困扰了临床决策,内分泌治疗5年还是2-2.5年AI到底谁更优呢?IDEAL 和ABCSG16研究为我们揭开了疑问。IDEAL研究是一项随机临床Ⅲ期研究,该研究在荷兰74个中心纳入1824例绝经后HR+早期乳腺癌患者,入组前均接受5年内分泌治疗,其中,5年他莫昔芬治疗者占12.2%,5年AI治疗者占28.8%,他莫昔芬序贯AI治疗共5年者占59.0%。随机分配为2.5年或5年来曲唑治疗(2.5 mg/d)。
 
 中位随访6.5年结果显示,来曲唑2.5年组和5年组的DFS无显著差异(87.9% vs 88.4%  P=0.43),OS也无显著差异(92.6% vs93.5 %  P=0.70)。不过,来曲唑5年组的第二原发性乳腺癌累计发生率显著低于2.5年组(HR:0.37,P=0.008)。该研究两组患者疾病相关的转归总体无显著差异,但在预防第二原发性乳腺癌方面有显著差异,其中5年组第二原发性乳腺癌发生绝对风险小幅降低了1%。
 
ABCSG16研究自奥地利71个中心共入组3484例绝经后Ⅰ~Ⅲ期激素受体阳性乳腺癌患者,完成5年内分泌治疗后,延长2年阿那曲唑辅助治疗与延长5年阿那曲唑治疗,结果显示,5年辅助内分泌治疗后,延长2年阿那曲唑治疗与延长5年治疗的DFS(HR=0.997,P=0.982)和OS均无显著差异,在对侧乳腺癌(HR=1.134, P=0.562)和第二原发癌发生风险(HR=1.094, P=0.477)方面亦均无显著差异。造成这一结果的原因入组人群大多为低复发风险的患者,70%的患者为pT1,66%患者为淋巴结阴性,71%患者未接受辅助化疗,因此该研究入组的人群并不需要延长内分泌治疗,因此我们需要用更精准的方式去选择能从延长治疗中获益人群,设计更科学、更合理的延长治疗方案和治疗时长的临床试验,进一步来考量延长内分泌治疗获益人群。
 
对于临床中已应用内分泌治疗10年绝经后激素受体阳性早期乳腺癌患者,继续应用内分泌治疗至15年是不是能获益呢?加拿大癌症试验组(CCTG)发起的 MA.17R 研究为我们指明了方向。该研究共纳入了1918例绝经后HR阳性早期乳腺癌患者,在接受任意时长TAM及续贯4.5-6年AI治疗后,被随机分配到继续5年AI治疗组及安慰剂组,该试验主要研究终点为DFS,次要研究终点为OS和对侧乳腺癌年发病率,中位随访 6.3 年的结果显示:相比安慰剂组,5年AI组DFS显著降低34%(95% vs 91% ,HR=66%, P=0.01),对侧乳腺癌年发病率也显著降低(0.21% vs 0.49% ,P=0.007),但OS未表现出明显统计学差异(93% vs 94%   P=0.83)。
 
综上所述,延长辅助 AI 治疗至15年,可显著降低绝经后 HR+ 早期乳腺癌患者的复发风险,同时可以预防对侧乳腺癌发生。亚组分析的结果表明人群中淋巴结阳性、接受TAM治疗、AI治疗4.5-5年的患者是可以从15年内分泌治疗中获益。
 
增加CDK4/6抑制剂药物
 
NeoMONARCH研究  在绝经后辅助内分泌治疗中,加用CDK4/6抑制剂能否使绝经后早期乳腺癌患者获得更长的生存?到目前为止,没有更多循证医学证据指导临床,而NeoMONARCH研究是新辅助治疗中开展为数不多的CDK4/6抑制剂联合AI治疗一项Ⅱ期随机对照研究,入组223例患者按1:1:1随机分为三组,分别接受Abemaciclib联合阿那曲唑治疗,单药Abemaciclib组,单药阿那曲唑组,研究的主要终点为Ki67,次要终点为临床反应率。
 
结果显示,Abemaciclib联合阿那曲唑组Ki67水平下降是最明显的(92.86%,P<0.001),临床反应率的获益也是最大的(67.8%,P<0.001),而单药Abemaciclib组比较单药阿那曲唑组,上述两个指标也有统计学差异,说明CDK4/6抑制剂Abemaciclib新辅助治疗可显著降低Ki67水平,对于绝经后早期乳腺癌辅助内分泌治疗加用CDK4/6抑制剂也许会是一个更好的选择,但目前仍需更多的临床证据来支持和证实。
 
总而言之,对于绝经后早期乳腺癌的内分泌治疗,我们的选择是多样的,在5年TAM治疗后,可以加用5年AI治疗这一观点已经得到专家们认可,而5年AI治疗后加用5年AI仍然还有很多的争议,对于具有高危复发风险的绝经后早期乳腺癌患者,更推荐使用延长AI治疗。而中低危复发风险的人群,能否从延长内分泌治疗中获益还需要更多的临床试验来证实。目前缺乏有效的筛选机制去选择延长内分泌治疗获益人群。
 
(三)HR阳性早期乳腺癌辅助内分泌治疗的“减法”
 
在激素受体阳性早期乳腺癌辅助内分泌治疗中,我们更多的是强调加法,但是对于那些不一定能从内分泌治疗中获益的人群似乎也应该适当的做做减法,比如HR低表达患者能否从内分泌治疗中获益一直存在争议,2017年发表的一篇META分析解决了我们的疑惑。这项研究共纳入了1632个潜在的相关临床研究,经过层层筛选最后只有6个临床研究进入了最终分析。在入组的16606例原发乳腺癌患者中,834例为ER低表达(1-9%),4176例为 ER阴性,余下的11596例均为 ER阳性(≥10%) 。
 
该研究结果发现:与ER阴性原发乳腺癌比较,ER低表达(<10%) 患者无论是5年DFS(OR=1.47, P=0.046) 还是OS(OR=1.23, P=0.046)都具有更好的预后 。与ER高表达(≥10%)的人群相比,ER 低表达(<10%)患者从内分泌治疗获益较少(P=0.684),反之,对于ER高表达(≥10%)人群会有一个更好内分泌治疗获益。对于ER低表达(<10%)患者并不能够从内分泌治疗当中获益,也不能够从内分泌治疗中提高预后,因此提示我们对于ER低表达患者,减少内分泌治疗可以使得这类人群获得更少的不良反应和更长的生存。
 
随着精准医疗的蓬勃发展,对于乳腺癌患者的治疗,寻找合适的受益人群及最优的治疗获益成为了越来越多的临床研究及临床工作的目标, 新型药物的不断问世及治疗方案的反复精简使得乳腺癌治疗走向了越来越个体化的方向。对于乳腺癌的内分泌治疗,如何更好地筛选出最佳获益人群、掌握最优的药物配伍及合适的治疗时长,这些治疗中的“加减法”的完美换算将成为现阶段我们长期努力的方向。
 
专家简介
 
李曼
医学博士,教授,博士研究生导师
大连医科大学附属二院乳腺肿瘤内科主任
辽宁省百千万人才百人层次
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会癌症与姑息康复医学会候任主委
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会沈阳学组副主任委员
中国研究型医院学会精准医学与MDT专业委员会
乳腺学组副组长
辽宁省医学会肿瘤学分会常委

版面编辑:洪山  责任编辑:彭伟彬


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