随着CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗地位的确立，如何通过精准分层实现疗效最大化与毒性最小化，成为临床关注的焦点。在2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，山东省肿瘤医院王永胜教授团队公布了一项前瞻性研究（摘要号：PS2-07-20），该研究创新性地利用Ki-67动态变化指导适应性新辅助治疗，并深入揭示了耐药机制。肿瘤瞭望特邀采访了王永胜教授，请他深度解析这项“以生物标志物为罗盘”的临床探索研究。
编者按：随着CDK4/6抑制剂（CDK4/6i）在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗地位的确立，如何通过精准分层实现疗效最大化与毒性最小化，成为临床关注的焦点。在2025年圣安东尼奥乳腺癌研讨会（SABCS）上，山东省肿瘤医院王永胜教授团队公布了一项前瞻性研究（摘要号：PS2-07-20），该研究创新性地利用Ki-67动态变化指导适应性新辅助治疗，并深入揭示了耐药机制。肿瘤瞭望特邀采访了王永胜教授，请他深度解析这项“以生物标志物为罗盘”的临床探索研究。
研究简介
研究背景
在强化辅助细胞周期蛋白依赖性激酶4/6抑制剂（CDK4/6抑制剂，CDK4/6i）治疗下，无侵袭性疾病生存期（IDFS）的绝对改善率介于4.9%至7.6%之间。鉴于其相关的不良事件（adverse events，AEs）及经济影响，识别最有可能从CDK4/6i治疗中获益的患者，有助于避免治疗不足或过度治疗。短期适应性新辅助内分泌治疗（neoadjuvant endocrine therapy，NET）可能有助于筛选出能从强化治疗中获益的患者。本研究旨在利用适应性NET指导接受CDK4/6i联合内分泌治疗的患者筛选，并进一步探索CDK4/6i耐药性的潜在分子机制。
研究方法
本研究前瞻性地招募了绝经后、II-III期激素受体阳性/人表皮生长因子受体2阴性（HR+/HER2-）乳腺癌且基线Ki-67指数＞10%的患者，参与一项多中心临床试验（Clinical trial.gov注册号：NCT05809024）。所有患者均接受为期2周的芳香化酶抑制剂（aromatase inhibitors，AIs）NET治疗，随后进行第二次肿瘤活检。根据治疗后Ki-67水平（临界值：10%）将患者分为两组：（A）对AI治疗有反应（Ki-67≤10%）的患者，直接进行手术；（B）对AI治疗无反应（Ki-67＞10%）的患者，在手术前额外接受一个周期的AI联合CDK4/6i达尔西利治疗。分别于NET治疗前、AI治疗后以及AI联合CDK4/6i治疗后三个时间点采集肿瘤样本，用于单细胞转录组测序和下一代测序（next-generation sequencing，NGS）。
研究结果
2023年2月至2025年期间，共招募了120例患者。经2周AI治疗后，68.3%（82/120）的患者达到Ki-67≤10%（对AI治疗有反应），而31.7%（38/120）的患者仍为Ki-67＞10%（对AI治疗无反应）。在AI治疗无反应的患者中，50.0%（19/38）的患者在接受一个周期的AI联合CDK4/6i治疗后仍为Ki-67＞10%（对CDK4/6i治疗无反应），其余50.0%的患者达到Ki-67≤10%（对CDK4/6i治疗有反应）。未观察到新的药物相关不良事件。
对23例患者进行了单细胞测序，包括对AI治疗有反应的患者（n=7）、对AI治疗无反应的患者（n=12）、对CDK4/6i治疗有反应的患者（n=2）以及对CDK4/6i治疗无反应的患者（n=2）。共鉴定出7个不同的细胞簇：B细胞、CD8+T细胞、内皮细胞、上皮细胞、成纤维细胞、巨噬细胞和肥大细胞。对AI治疗无反应组中肥大细胞显著增多，而对CDK4/6i治疗无反应组中恶性上皮C2细胞簇显著富集。
对52份肿瘤样本进行批量转录组测序发现，对CDK4/6i治疗无反应组中FUT6、APOF和SERPINA6表达上调，其中FUT6的差异表达最为显著。对61例患者进行了NGS检测。AI治疗前，54.5%的患者检测到PIK3CA突变，AI治疗后这一比例上升至60.6%（AI治疗无反应组为72.7%；AI治疗有反应组为53.8%），而AI联合CDK4/6i治疗后下降至42.8%（CDK4/6i治疗无反应组为62.5%；CDK4/6i治疗有反应组为16.6%）。AI治疗前，36.3%的患者检测到TP53突变，AI治疗后为42.6%，AI联合CDK4/6i治疗后为57.1%（CDK4/6i治疗无反应组为75.0%；CDK4/6i治疗有反应组为33.3%）。
研究结论
对于初始对AI治疗无反应的患者，加用CDK4/6i可显著降低Ki-67水平，表明这些患者可能从基于CDK4/6i的强化治疗中获益。恶性上皮C2细胞簇和FUT6被确定为与CDK4/6i耐药性相关的潜在治疗靶点。此外，适应性治疗期间持续存在或新出现的PIK3CA和TP53突变可作为序贯AI和CDK4/6i治疗耐药的分子标志物。
研究者说
研究设计与初衷：精准做减法，明智做加法
《肿瘤瞭望》：这项研究采用了“适应性新辅助治疗”的设计思路。请您谈谈在CDK4/6抑制剂强化辅助治疗已成为标准的背景下，设计这项以Ki-67为导向的分层研究是出于怎样的临床考量？
王永胜教授：尽管CDK4/6抑制剂强化辅助治疗显著改善了HR+/HER2-乳腺癌患者的无侵袭性疾病生存期（IDFS），绝对获益率提升了4.9%至7.6%，但我们必须正视其伴随的不良反应及卫生经济学负担。
临床面临的核心挑战在于：既要避免对低危患者的“过度治疗”，又要防止对高危患者的“治疗不足”。并非所有患者均需强化治疗，亦非所有患者都能从中获益。基于此，我们设计了这项研究，旨在利用短期的适应性新辅助内分泌治疗（NET）作为一种“体内药敏试验”。
我们的核心策略是：所有患者首先接受2周的芳香化酶抑制剂（AI）导入治疗。若Ki-67水平迅速降至10%以下，提示肿瘤对内分泌治疗高度敏感，这部分患者可考虑豁免强化治疗，直接进行手术。反之，对于Ki-67仍高于10%的“内分泌反应欠佳”者，我们则序贯加用CDK4/6抑制剂进行术前强化，以观察能否逆转耐药状态。这种“精准做减法，明智做加法”的策略，旨在精准筛选出CDK4/6抑制剂的优势获益人群。
临床数据：从“AI不敏感”到“CDK4/6i获益”的逆转
《肿瘤瞭望》：请您详细解读一下这部分患者经治疗后的Ki-67动态变化情况，特别是对于初始AI治疗不敏感的患者，加用CDK4/6抑制剂后的强化治疗效果如何？
王永胜教授：我们共入组了120例患者。这一临床队列的数据给我们带来了非常有价值的提示：
首先，在仅接受2周AI单药治疗后，有68.3%（82/120）的患者Ki-67成功降至10%以下，我们定义为“AI敏感型”。这部分患者对内分泌治疗反应良好，预后相对乐观。
其次，对于剩下的31.7%（38/120）初始AI治疗不敏感（Ki-67>10%）的患者，我们给予了1个周期的AI联合CDK4/6抑制剂治疗。结果显示，这部分“难治”人群中，有50.0%（19/38）的患者Ki-67水平显著下降并低于10%，转化为“CDK4/6i敏感型”。
这一结果有力证实，对于初始内分泌治疗反应不佳的患者，及时联合CDK4/6抑制剂可显著抑制肿瘤细胞增殖。这不仅验证了适应性治疗策略的临床可行性，也确立了Ki-67作为术前早期监测药物疗效、指导治疗调整的直观生物标志物地位。
机制探索：锁定FUT6新靶点与微环境重塑
《肿瘤瞭望》：除了临床疗效，本研究在转化医学方面也颇具亮点，通过单细胞测序等技术识别出了特定的细胞亚群。您在poster中特别提到了“肥大细胞”和“FUT6”基因。请问这些发现揭示了怎样的耐药机制？
王永胜教授：为了阐明部分患者治疗不敏感的深层原因，我们开展了深入的多组学分析。通过对23例患者样本的单细胞测序，我们发现免疫微环境在耐药中扮演了重要角色。特别是肥大细胞（Mast cells），在AI不敏感组中显著富集。
而在CDK4/6抑制剂耐药的机制探索上，我们发现了一个关键的细胞亚群——恶性上皮C2细胞簇（Malignant epithelial C2 cell cluster），它们在耐药患者中显著增多。配合批量转录组测序，我们进一步锁定了FUT6基因。数据明确显示，FUT6在CDK4/6抑制剂耐药组中表达显著上调。
这提示我们，FUT6不仅是一个潜在的耐药生物标志物，未来更有可能成为克服CDK4/6抑制剂耐药的新治疗靶点。
基因组学揭示PI3K通路是否存在的动态变化
《肿瘤瞭望》：研究还对患者进行了NGS检测，我们关注到PIK3CA突变在治疗过程中的持续存在。结合poster中提到的“安全网（Safety Net）”概念，这部分发现对临床有何启示？
王永胜教授：针对14例接受CDK4/6抑制剂治疗且有基线和治疗后样本的患者进行NGS检测，结果显示，从基线到内分泌治疗后，再到CDK4/6i治疗后，PIK3CA的突变状态表现出高度的稳定性。基线携带PIK3CA突变的肿瘤，在经历内分泌及CDK4/6抑制剂双重治疗后，该突变克隆仍未被清除。此外，TP53突变检出率呈现随治疗耐药而上升的趋势：AI治疗前为33.9%，AI治疗后升至39.8%，而在AI联合CDK4/6抑制剂治疗后进一步升至47.8%（其中在CDK4/6i无应答组中高达63.6%）。
这提示我们，在适应性治疗期间持续存在或新出现的PIK3CA及TP53突变，是预测序贯治疗耐药的重要分子标志物。对于此类患者，未来策略可能需要前移靶向干预时机，例如更早地联合PI3K抑制剂，以攻破这一耐药防线。
总结与展望
《肿瘤瞭望》：综合来看，这项研究从Ki-67的临床表型到多组学的分子机制都做了深入探索。您认为这种模式将如何改变未来HR+/HER2-乳腺癌的临床诊疗路径？
王永胜教授：未来的乳腺癌治疗一定是“动态”且“精准”的。我们希望改变过去“一刀切”的治疗模式。本研究证实了利用Ki-67动态监测筛选CDK4/6抑制剂获益人群的临床可行性。更为关键的是，结合FUT6表达、PIK3CA突变状态等分子标志物，我们能够更早期地识别潜在耐药风险，并解析其背后的分子机制。
这将推动治疗决策模式的变革——从单纯依赖静态的临床病理特征，向结合动态生物学反应转变。我们的最终目标是实现个体化的精准治疗：对低危者做减法，对高危者做加法，让每一位患者获得最佳的生存获益与生活质量。
王永胜教授
山东省肿瘤医院
二级教授、博士生导师、人民名医
山东省肿瘤医院大外科主任、乳腺肿瘤学科主任
乳腺外科国家临床重点专科建设项目带头人
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会第八/九届副主委
中国抗癌协会国际医疗交流分会副主委
中国临床肿瘤学会理事
乳腺癌专家委员会常委
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组副组长
国家卫生健康委乳腺癌诊疗规范专家组成员
山东省肿瘤质控中心乳腺癌学组组长
GBCC国际指导专家委员会成员
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