2025年是HER2阳性晚期乳腺癌一线ADC治疗元年。DESTINY-Breast09研究全人群、中国人群数据均显示德曲妥珠单抗（T-DXd）+帕妥珠单抗（P）一线挑战标准“曲帕双靶”（THP方案）取得阳性结果。在正在进行的2025欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中，该研究正式披露了预设亚组数据，在初诊晚期vs复发晚期、HR阳性vs HR阴性、检出PIK3CAm vs未检出PIK3CAm的预设分层中均展现了T-DXd+P方案的一致获益。值此ESMO盛会召开之际，DESTINY-Breast09研究的两位中国PI——西安交通大学第一附属医院杨谨教授与中国医科大学附属第一医院滕月娥教授深度解析研究数据，重点分享最新亚组分析成果带来的意义与影响。
编者按：2025年是HER2阳性晚期乳腺癌一线ADC治疗元年。DESTINY-Breast09研究全人群、中国人群数据均显示德曲妥珠单抗（T-DXd）+帕妥珠单抗（P）一线挑战标准“曲帕双靶”（THP方案）取得阳性结果。在正在进行的2025欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会中，该研究正式披露了预设亚组数据，在初诊晚期vs复发晚期、HR阳性vs HR阴性、检出PIK3CAm vs未检出PIK3CAm的预设分层中均展现了T-DXd+P方案的一致获益。值此ESMO盛会召开之际，DESTINY-Breast09研究的两位中国PI——西安交通大学第一附属医院杨谨教授与中国医科大学附属第一医院滕月娥教授深度解析研究数据，重点分享最新亚组分析成果带来的意义与影响。
01
十余载征程，HER2阳性晚期乳腺癌一线治疗标准终获突破
乳腺癌是全球女性发病率最高的恶性肿瘤，其中HER2阳性乳腺癌具有增殖迅速、内脏及中枢神经系统转移倾向的特点。十余年前，CLEOPATRA研究[1，2]以18.7个月的mPFS和57.1个月的mOS铸就了“曲帕双靶”（THP方案）标准一线治疗方案的基石地位。虽然近年来抗HER2治疗飞速发展，但针对曲帕双靶一线治疗方案的挑战均未成功。
随着诊疗技术的进步及可及性的提升，患者对整体预后的期待愈加提高，曲帕双靶的瓶颈愈加明显。一方面，CLEOPATRA研究中一半患者将在1.5年左右发生进展，而真实世界中曲帕双靶一线治疗的rwPFS仅为13.57个月，大分子单抗联合酪氨酸激酶抑制剂（TKI）的rwPFS为12.98个月[3]，临床对患者长期无病生存的需求难以得到满足。另一方面，早期阶段曲妥珠单抗（H）、帕妥珠单抗（P）可及性日益提升，而CLEOPATRA和PHILA[4]研究设计并未充分考虑到此类经治人群，与当前临床实践有所不符。在此背景下，DESTINY-Breast09研究的T-DXd+P方案头对头挑战标准THP方案取得阳性结果，突破了十余年来的一线治疗标准，为抗HER2治疗史树立了新的里程碑。
DESTINY-Breast09研究是一项随机、开放标签、国际多中心III期临床研究，旨在评价T-DXd±P对比标准THP方案一线治疗HER2阳性转移性乳腺癌患者的疗效和安全性。该研究主要针对既往未接受过晚期阶段的系统性治疗（允许曾使用一线内分泌治疗）的HER2阳性乳腺癌患者，按1:1:1随机分组后予以T-DXd单药治疗、T-DXd+P以及THP标准治疗方案。研究按既往治疗（初诊晚期或复发晚期）、激素受体（HR）状态和PIK3CA突变（PIK3CAm）状态预设随机化分层。主要终点是通过盲态独立中心评估（BICR）的PFS，次要终点包括研究者评估的PFS、OS、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、至第二次进展或死亡的时间（PFS2）、安全性和耐受性（图1）。
图1.DESTINY-Breast09研究设计
2025美国临床肿瘤学会（ASCO）年会公布了该研究全球人群数据，显示T-DXd+P与THP相比，BICR评估的mPFS从26.9个月提升至40.7个月，疾病进展或死亡风险显著降低44%（HR 0.56，95%CI：0.44~0.71，P＜0.00001），各亚组获益一致（图2）。两组ORR为85.1%vs 78.6%，完全缓解率（CR）为15.1%vs 8.5%。患者进展后可采用靶向治疗、化疗或内分泌治疗，PFS2及OS均表现出了具有显著临床意义的早期获益趋势，为患者实现长期生存，甚至走向治愈带来了希望[5]。
图2.DESTINY-Breast09研究全人群BICR评估的PFS及亚组分析
2025中国临床肿瘤学会（CSCO）年会披露了中国人群数据。该研究入组了273例中国患者，占全人群的23.6%，且较全球人群复发患者占比更高、曲妥珠单抗或帕妥珠单抗经治患者更多，贴合中国临床实践。结果显示，T-DXd＋P vs THP BICR评估mPFS为未达到vs 27.4个月，降低了49%的疾病进展或死亡风险（HR 0.51，95%CI：0.31~0.84，P=0.00786），其改善程度较全球人群（HR=0.56）具有优势趋势。中国人群T-DXd+P组的ORR高达95.5%，CR率为21.6%，进一步刷新了一线研究数据上限。该结果提示T-DXd+P方案可能更加契合中国患者需求，有望带来更大的治愈可能[6]。
DESTINY-Breast09研究为患者带来了史无前例的超长PFS，深度的完全缓解率，以及初步的OS获益趋势，成功挑战了十余年来THP方案的一线标准治疗地位，为HER2阳性晚期乳腺癌走向治愈迈出了重要的一步。
02
再临ESMO，亚组分析彰显不同人群一致获益
值得一提的是，DESTINY-Breast09研究在方案设计阶段即前瞻性地预设了初诊晚期和复发晚期、HR阳性与HR阴性、PIK3CAm与非PIK3CAm三个关键因素作为随机化分层因素。此举不仅能够有效控制潜在的偏倚，也为后续开展科学、可靠的亚组分析奠定了坚实的基础，从而为个体化诊疗策略制定提供了更为真实、客观的循证依据。
此次ESMO年会上，DESTINY-Breast09研究公布了基于上述预设分层的亚组分析数据，并在各亚组中均展现了一致的获益状况和安全性特征，不仅验证了T-DXd+P方案在不同人群的广泛适用性，也凸显了其克服不良预后因素的治疗优势，为临床带来了更具普适性的一线治疗新选择[7]。
初诊晚期与复发晚期人群获益一致，谱写治愈新希望
众所周知，已有多项研究证实，在（新）辅助经曲妥珠单抗治疗后，晚期一线曲帕双靶的PFS获益会降低，如CLEOPATRA研究中曲妥珠单抗经治与未经治患者的mPFS为16.9个月vs 21.6个月[2]，并在真实世界得到了再次验证[8]。在临床实践中，此类经治后复发患者将不得不面对潜在的更差预后。
DESTINY-Breast09研究初诊晚期与复发晚期亚组基线水平类似，复发亚组存在脑转移、PIK3CAm的比例在数值上略高。该亚组分析结果显示，初诊晚期与复发晚期患者均可从T-DXd+P一线治疗中取得一致获益，在复发人群中mPFS为38.0个月，而初诊人群中进一步提升，尚未达到mPFS，HR值较总体人群更低，意味着T-DXd+P的相对获益更加显著，彰显了这一方案在初诊晚期人群中的优势（图3）。
图3.初治晚期及复发晚期的PFS
临床中初诊晚期患者具有疾病负担小、脑转移发生率低、若存在转移多为寡转移的特点，往往具有更大的可能实现治愈。该研究中初诊患者采用T-DXd+P一线治疗所取得的cORR高达90.5%，CR为16.5%，mDoR超过3年，达到39.2个月，提示对于未经治疗的初治晚期患者，在初始即使用T-DXd+P方案，可以获得持久深度的疾病缓解、甚至完全清除，触及到治愈的可能（图4）。
图4.初治晚期及复发晚期的缓解状况
值得注意的是，该研究中约有一半的患者为经治后进展的复发晚期患者，28.7%接受过曲妥珠单抗治疗，8.1%接受过帕妥珠单抗治疗。在既往认知里，此类复发晚期患者预后较差，但该研究亚组分析中，复发晚期人群在PFS、cORR等方面与初诊晚期患者取得了一致获益，两组mPFS2均超过3年且尚未达到，预示着生存期将会更长，非常难能可贵。
HR阳性与HR阴性人群获益一致，HR+/HER2+人群迎来新选择
HR+/HER2+乳腺癌约占所有乳腺癌病例的10%，约占HER2阳性乳腺癌的一半[9，10]。HR+/HER2+乳腺癌的HR与HER2信号通路存在串扰作用，既降低了内分泌治疗敏感性，也会干扰靶向治疗疗效[11]。目前对于HR+/HER2+晚期乳腺癌一线治疗尚缺乏强力的临床研究和可靠的循证医学证据，暂无统一的标准治疗方案，多以联合治疗为主。《美国国立综合癌症网络(NCCN)乳腺癌临床实践指南2025v4》推荐抗HER2靶向治疗+内分泌治疗±CDK4/6抑制剂可作为有效的治疗选择[12]。《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南（2024版）》也指出，对于HR+/HER+晚期乳腺癌患者，如不适合化疗或进展缓慢者可选用抗HER2治疗（优选双靶治疗）联合内分泌治疗方案[13]。
在DESTINY-Breast09研究中，HR+/HER2+人群占比54%，且允许此类患者在T-DXd治疗6个周期后或THP组停用紫杉后联合内分泌治疗，此研究设计符合当前临床实践。T-DXd+P组与THP组联合内分泌的比例为13.5%和38.3%，结果显示T-DXd+P在HR+和HR-人群中均取得一致获益：在PFS方面，T-DXd+P较THP显著降低HR+/HER2+患者39%的疾病进展或死亡风险（38.0个月vs 27.7个月，HR 0.61，95%CI 0.44-0.84），CR率达到THP组2倍之多（14.5%vs 7.2%），延长了DOR（35.3个月vs 26.4个月），极大降低了疾病再次进展或死亡的风险（PFS2 HR=0.54），进一步确立了T-DXd+P±内分泌治疗的疗效获益，且获益程度在数值上与HR-/HER2+患者相比也不遑多让（图5）。
图5.HR阳性与HR阴性人群的PFS、cORR、DOR
由此可见，T-DXd+P的治疗效果不受HR状态影响，HR+/HER2+与HR-/HER2+人群均能从T-DXd+P的一线治疗中取得一致获益。值得注意的是，即便在试验组联用内分泌治疗比例低于对照组的前提下，患者仍能从T-DXd+P的治疗中取得一致的超长PFS获益。该结果对于HR+/HER2+晚期乳腺癌人群意义重大，意味着T-DXd+P将为该人群提供新的一线治疗选择。随着抗HER2靶向治疗联合内分泌治疗逐渐成为HR+/HER2+乳腺癌的重要治疗策略，T-DXd+P联合内分泌治疗的前景令人期待。
PIK3CAm与非PIK3CAm人群获益一致，T-DXd+P助力克服耐药机制
PIK3CAm是HER2阳性乳腺癌抗HER2靶向治疗耐药的重要驱动因素，也是不良预后因素。回顾性研究显示，在靶向HER2大分子单抗一线治疗的晚期HER2阳性乳腺癌患者中，PIK3CA野生型与PIK3CAm的mPFS为32.8个月vs 8.8个月（HR=4.602，95%CI：2.057-10.514，P<0.001）[14]。CLEOPATRA研究亚组分析也显示了同样的特点，曲帕双靶组PIK3CA野生型与PIK3CAm的mPFS为21.8 vs.12.5个月[15]。因此，克服PIK3CAm导致的耐药，将有望进一步改善HER2阳性乳腺癌患者生存获益。
DESTINY-Breast09研究中PIK3CAm患者占30%。亚组分析显示，在THP治疗队列中，非PIK3CAm人群mPFS为32.7个月，PIK3CAm人群则降低到18.1个月，再次印证了PIK3CAm对传统抗HER2治疗的耐药作用。而T-DXd+P则可有效克服PIK3CAm的干扰，在非PIK3CAm人群中的mPFS为40.7个月、CR率为15.4%，而在PIK3CAm人群中的mPFS仍达到36.0个月、CR率达到14.7%，是THP组的3倍之多，获益稳定且一致（图6）。
由此可见，无论是否为PIK3CAm，患者均能从T-DXd+P一线治疗中取得一致获益，从而为伴有PIK3CAm患者提供更为便捷的克服耐药方案。尤其在早期抗HER2治疗日渐普及的背景下，复发患者更易出现相关耐药突变，T-DXd+P为临床实践带来了更普适的治疗选择。
图6.PIK3CAm与非PIK3CAm人群的PFS、cORR、DOR
总之，DESTINY-Breast09研究的T-DXd+P方案不仅在HER2阳性一线治疗中相比标准THP方案取得阳性结果，更是为不同亚组患者带来了一致的疗效获益，显示了其广泛的适用性和显著的疗效成果，为临床提供了极具潜力的治疗选择。此外，本次ESMO年会还披露了T-DXd在HER2阳性早期乳腺新辅助治疗的DESTINY-Breast11研究结果，以及用于新辅助后存在残余病灶HER2阳性早期乳腺癌强化辅助治疗的DESTINY-Breast05研究结果。一系列循证医学证据不断完善T-DXd在HER2阳性乳腺癌的全面布局，从二线到一线，从晚期到早期，T-DXd不断向更前线、更早期强势突破，谱绘出“好药先用，尽早治愈”的治疗蓝图，为HER2阳性乳腺癌患者实现治愈带来了新的路径与希望。
参考文献
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杨谨教授
西安交通大学第一附属医院癌症中心主任
肿瘤精准研究中心主任
医学博士、主任医师/教授、博士生导师
中国医药教育协会肿瘤药物临床研究专业委员会副主任委员
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委
国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医师协会肿瘤分会乳腺专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺学组副主任委员
陕西省医学会肿瘤内科分会常务委员
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员
西安市癌症康复协会肿瘤精准治疗专委会主任委员
滕月娥教授
中国医科大学附属第一医院肿瘤内科
博士生导师、主任医师
中国临床肿瘤学会理事
中国女医师协会乳腺专业委员会副主任委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会常委
中国医师学会肿瘤学分会乳腺学组常委
中华医学会肿瘤学分会乳腺癌学组委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会委员
辽宁省免疫学会肿瘤免疫分会常委
美国City of Hope国立医学中心访问学者
主持多项国家自然基金面上项目及辽宁省课题
京公网安备 11010502033352号