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叶松青教授:乳腺癌HER2表达异质性与新型ADC药物治疗策略

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/7/4 11:54:14  浏览量:1068

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近年来,乳腺癌治疗中HER2(人表皮生长因子受体2)表达状态的准确检测对于指导个体化治疗策略至关重要。然而,HER2表达的异质性,包括空间异质性和时间异质性,给临床治疗决策带来了挑战。本文中,福建省立医院叶松青教授将结合最新研究成果和临床实践,深入探讨肿瘤HER2表达异质性的影响,以及如何在临床治疗决策中合理选择样本(原发灶或转移灶)的检测结果来使用新型ADC药物治疗,以期为乳腺癌患者的个体化治疗提供更为精准的指导。

编者按:近年来,乳腺癌治疗中HER2(人表皮生长因子受体2)表达状态的准确检测对于指导个体化治疗策略至关重要。然而,HER2表达的异质性,包括空间异质性和时间异质性,给临床治疗决策带来了挑战。本文中,福建省立医院叶松青教授将结合最新研究成果和临床实践,深入探讨肿瘤HER2表达异质性的影响,以及如何在临床治疗决策中合理选择样本(原发灶或转移灶)的检测结果来使用新型ADC药物治疗,以期为乳腺癌患者的个体化治疗提供更为精准的指导。
 
#1
肿瘤瞭望:IHC HER2表达除了在治疗过程中发生变化,检测结果也存在不一致性,在临床治疗决策中,您会依据什么样本(原发灶还是转移灶)的检测结果来使用新型ADC药物治疗?如何考虑?

叶松青教授:肿瘤的发生、发展存在异质性,包括空间异质性和时间异质性。空间异质性包括转移灶和原发灶之间的异质性,也包括同一病灶内的病理异质性;时间异质性包括肿瘤在疾病发展的不同时期发生的异质性变化。以HER2为例,同一肿瘤组织中HER2表达并非均匀分布,可能存在活检取的部位、病理切片不能准确反应整个肿瘤组织中HER2表达的情况。
 
2023 ASCO HEROD-BC研究探索了1299例乳腺癌原发灶和配对复发/转移灶的HER2检测不一致,28.5%乳腺癌患者(370例)存在原发灶和转移灶之间HER2状态的异质性,31.7%HER2-0乳腺癌患者(144例)转化为HER2低表达。乳腺癌不同转移灶之间HER2状态的空间异质性百分比约16.7%。
 
△HEROD-BC研究乳腺癌转移灶之间HER2状态的空间异质性和时间异质性
 
在DESTINY-Breast04研究中HER2 IHC标本35%(n=196)来自原发灶,65%(n=359)来自转移灶。在标本来自原发灶的患者中,T-DXd组mPFS为9.6个月,化疗组mPFS为4.2个月,HR=0.47(95%CI:0.32~0.70);在标本来自转移灶的患者中,T-DXd组mPFS为10.9个月,化疗组mPFS为5.4个月,HR=0.50(95%CI:0.38~0.66)。由此可见,无论是原发灶还是转移灶标本检测出HER2低表达,使用T-DXd相对化疗都能取得疗效改善。
 
第七届晚期乳腺癌国际共识会议(ABC7)对这个问题也做了投票,94.7%的专家赞同“无论评估的是疾病分期或检查部位(原发灶或转移灶),只要有一个样本检测到HER2低表达,就符合T-DXd的治疗条件。
 
△ABC7上针对HER2 LOW的投票

#2
肿瘤瞭望:乳腺癌中HER2表达存在时空异质性,已有研究表明HER2 IHC低表达/超低表达患者能从T-DXd获得更多治疗机会,基于此,目前临床实践是否需要对HER2 IHC 0患者进行再次活检?HER2表达检测的结果受哪些因素影响?

叶松青教授:HER2 IHC 0需不需要再次活检可以从HER2表达、药物获益情况和HER2判读等方面来考虑。
 
HER2表达是一个连续变量,T-DXd不断突破抗HER2靶向治疗获益人群的HER2表达下限,HER2 IHC低表达/超低表达患者都能从T-DXd治疗中获益,HER2表达临界值的确定成为当下临床及病理医生关注的重点。在目前定义的HER2 IHC 0的患者中并不是所有的患者HER2不表达,而是存在相当一部分患者为HER2超低表达,即IHC 0可以进一步分为HER2超低表达(Ultralow 0<IHC<1+)和HER2纯零表达。
 
DB-06研究中Ultralow人群在HR+/HER2-晚期乳腺癌患者占比20~25%。在既往文献中评估为HER2 IHC 0的样本中,约60%的样本至少被1位病理医生评价为HER2 Ultralow。全国10家病理中心HER2 PATH研究数据提示在HR+/HER2-人群中,HER2 Ultralow占比13.1%(249/1908);在既往评估为IHC 0的人群中,HER2 Ultralow占比44.4%(303/682),不同医院中心HER2 Ultralow比例可能存在一些差异。
 
HER2 Ultralow的出现对病理医生的判读存在一定的挑战。其中,判读出现偏差也主要在“0”与“HER2 Ultralow”,HER2 PATH研究中评价为IHC 0的样本中,整体判读一致性才为74.1%(158/229)。因此,对于HER2 IHC初始判读为0且无细胞膜染色的患者,我们有可能通过再活检、或重新判读原发灶的状态、更换蜡块等途径增加检测结果为HER2 Ultralow甚至HER2低表达的机会。
 
2023 ASCO上一项回顾性研究表明,512名至少有一次使用活检样本得到HER2检测结果的TNBC MBC患者,每多做一次活检,1/3既往HER2 0的患者能重新检测出HER2低表达,活检结果为HER2低表达的概率随着活检次数增加而增加。
 
对于HER2 ultralow是否也有类似发现?
 
准确检测HER2表达状态是制定ADC药物治疗方案的先决条件,其影响因素涉及到检测过程中的各个环节,包括检测前的固定时间、取材、保存等,手术前乳腺癌空心针活检CNB和手术切除样本SEB间在HER2 Ultralow状态也有差别,有研究提示,CNB和SEB样本HER2状态总体不一致率为22.13%,多次取材减小组织异质性影响;检测中所使用的技术如抗体、检测平台、染色试剂等其他因素的差异影响以及检测后判读的准确性等。
 
目前IHC是检测HER2低水平表达所依赖的最好办法,并非最理想办法,检测流程需规范化和判读标准精细化,目前开展的AI辅助诊断的研究有望进一步提高其准确性。HER2检测新技术如qRT-PCR技术、AQUA分析、新型定量IHC方法以及深度学习技术等在不断探索及验证以提高HER2表达的精准检测。
 
由于HER2 Ultralow在T-DXd治疗中能获益,在病理报告中注明HER2 IHC 0染色情况(0,缺乏细胞膜染色)或HER2 IHC 0(0,细胞膜染色),临床医生可能更能方便识别HER2超低表达(即存在膜染色的IHC 0)患者。未来,HER2获益的下限仍在不断探索中。
 
叶松青教授
福建省立医院乳腺外科主任医师
科室行政副主任(负责日常工作)
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
长江学术带乳腺联盟副主任委员
福建医学会乳腺病学分会副主任委员
《Gland Surgery》编委、《中华乳腺病杂志》特邀编委

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

本内容仅供医学专业人士参考


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