当前位置:肿瘤瞭望>资讯>研究>正文

星海论坛丨胡泓、张扬、张克兢、魏云涛教授:HR+乳腺癌CDK4/6抑制剂辅助治疗进展

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/6/21 17:37:23  浏览量:981

肿瘤瞭望版权所有,谢绝任何形式转载,侵犯版权者必予法律追究。

《肿瘤瞭望》特邀深圳市人民医院胡泓教授、大连医科大学附属第二医院张扬教授、中南大学湘雅医院张克兢教授与辽宁省肿瘤医院魏云涛教授围绕CDK4/6抑制剂辅助治疗在HR+早期乳腺癌治疗中的研究进展进行了详细阐述和讨论。

编者按:细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6)抑制剂为激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性乳腺癌患者的临床治疗模式带来变革性的突破。CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗已成为HR+/HER2-局部晚期和转移性乳腺癌标准方案。在早期乳腺癌辅助治疗阶段,也已有CDK4/6抑制剂取得阳性结果并获批适应证。2024年ASCO大会公布了CDK4/6抑制剂辅助治疗在HR+/HER2-早期乳腺癌中的多项进展。在近期举行的大连星海医学论坛第五届肿瘤综合治疗学术会议上,《肿瘤瞭望》特邀深圳市人民医院胡泓教授、大连医科大学附属第二医院张扬教授、中南大学湘雅医院张克兢教授与辽宁省肿瘤医院魏云涛教授围绕CDK4/6抑制剂辅助治疗在HR+早期乳腺癌治疗中的研究进展进行了详细阐述和讨论。
 
01
CDK4/6抑制剂在早期HR+乳腺癌中的重要研究进展回顾

胡泓教授:PENELOPE-B研究、PALLAS研究、monarchE研究以及NATALEE研究均对比CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗与单纯内分泌治疗用于HR+/HER2-早期乳腺癌辅助治疗的有效性。目前monarchE和NATALEE研究取得阳性结果,改变了早期HR+乳腺癌的临床实践。而PENELOPE-B及PALLAS研究结果均未显示统计学差异。
 
HR+/HER2-早期乳腺癌患者既往通常只能接受强化内分泌治疗或强化化疗,monarchE研究提供了新的治疗策略。在淋巴结阳性的HR+/HER2-早期高危乳腺癌患者中,与内分泌治疗相比,2年阿贝西利(150 mg,每天2次)联合内分泌辅助治疗取得无浸润性肿瘤复发生存(iDFS)率显著获益。2023 ESMO大会上,monarchE研究发布里程碑5年数据,iDFS和无远处复发生存(DRFS)的绝对获益分别达到7.6%和6.7%。由于大多数iDFS事件为DRFS事件,DRFS也同样持续获益,阿贝西利将远处复发或死亡风险降低了32.5%。亚群治疗效果模式图(STEPP)分析显示,无论患者ER、PR或Ki-67表达水平如何,是ER+/PR+还是ER+/PR-亚型,阿贝西利联合治疗方案均可为其带来一致的iDFS获益,特别是在Ki-67≥20%亚组、ER阳性PR阴性的高危亚组中,iDFS相比对照组分别提高了9%和11.3%,使很大一部分高危患者获得更好的疗效。
 
NATALEE研究是另一个具有划时代意义的研究,旨在广泛的II-III期HR+/HER2早期乳腺癌人群中比较400mg瑞波西利联合内分泌治疗与单独内分泌治疗的疗效与安全性。截至第二次期中分析结果显示,相较于单用NSAI,瑞波西利+NSAI显著降低25%的侵袭性疾病、复发或死亡风险。瑞波西利+NSAI组3年无侵袭性疾病生存率为90.4%,而单用NSAI组为87.1%。瑞波西利组的远处转移/死亡风险显著降低26%,疾病复发/死亡风险显著降低28%。与monarchE研究相比,NATALEE研究额外纳入淋巴结阴性(N0)患者,在更广泛的人群中显示出卓越的疗效获益。
 
02
2024年ASCO大会公布的NATALEE研究N0亚组患者的疗效数据与人群选择
 
魏云涛教授:对于HR+/HER2-Ⅱ—Ⅲ期早期乳腺癌患者的复发风险研究,数据显示总体5年复发率在15%至30%之间,而10年复发率则高达20%至58%。其中,N0人群的5年和10年复发风险分别为约10%和20%。这些数据凸显了对于该部分患者实施强化治疗,特别是联合内分泌靶向治疗,以进一步降低复发风险、改善预后的重要性。
 
N0人群复发的原因可能更多地与肿瘤的异质性导致的内分泌耐药相关,而非像淋巴结受累的患者直接由淋巴结受累所引发。值得注意的是,真实世界中的复发率可能要高于临床研究所显示的数据。因此,对于N0人群进行内分泌强化治疗,包括改变治疗策略,与淋巴结阳性患者同样具有重要的临床价值和现实意义。
 
CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-晚期乳腺癌的治疗中表现出色,对于早期乳腺癌患者应用CDK4/6抑制剂进行辅助强化治疗也取得了良好的疗效。NATALEE研究作为取得阳性结果的临床研究之一,其焦点并不完全在于延长内分泌治疗的时长,而是更侧重于在特定患者群体中实施强化治疗策略。N0亚组作为非预设亚组,包括T2N0(IIA期,伴G3或G2,Ki-67≥20%或高基因组风险)、T3N0(IIB期)和T4N0(IIIB期)患者,排除T1N0患者。从2024年ASCO大会报道的数据来看,试验组(瑞波西利联合内分泌治疗组)较对照组(单独内分泌治疗)在iDFS、DDF、DRFS方面均有提升,这些数据表明,对于N0人群,应用联合CDK4/6抑制剂强化治疗能够降低复发风险,进一步改善患者预后。
 
然而,对于患者选择有严格的界定,特别是N0亚组,要求为T2以上且满足特定条件,认为高危人群,尽管这与临床实践中对高复发风险的评定可能存在差异,但现有数据确实显示出降低复发风险的潜力,对临床具有重要的指导价值。此外,如何更精准的确定哪些患者能从中获得最大益处,仍需进一步的临床数据和研究支持,包括对生物标志物的判断和探索。这些工作将为临床提供更准确的指导,帮助医生制定更为精准的治疗方案。
 
03
ctDNA检测在MonarchE试验患者中的预后价值及ctDNA在早期乳腺癌监测、指导治疗或预后判断中的价值
 
张克兢教授:在2024年ASCO大会上,关于ctDNA检测在乳腺癌、泌尿上皮癌、肺癌和结直肠癌等多个癌种的研究公布了进展数据。特别是在乳腺癌领域,尽管ctDNA检测的治疗意义仍在探索阶段,但已有初步数据显示其在预测患者预后方面的潜力。
 
MonarchE研究的结果表明,结合内分泌强化治疗和CDK4/6抑制剂能显著改善HR+/HER2-高危早期乳腺癌患者的预后。然而,关于哪些人群最适宜接受这种强化治疗,目前仍缺乏明确的标志物分析。
 
为了探究ctDNA检测在MonarchE试验患者中的预后价值,研究者对特定患者亚组(n=1397)的样本进行了分析。与整体研究人群相比,该亚组的iDFS事件率更高(31%vs 18%)。其中,65%(n=910)的患者成功进行了ctDNA检测。值得注意的是,在基线期便能检测到ctDNA的患者仅占少数(70例)。
 
在这910例患者中,iDFS事件发生率达到27%。特别值得注意的是,ctDNA阳性的患者中有87%发生了iDFS事件,这一比例远高于ctDNA阴性的患者。这一发现提示,ctDNA检测阳性的患者预后较差,需要重点关注和治疗调整。ctDNA持续阳性的患者预后更差,iDFS甚至不到10%,而经治疗后转阴的患者预后稍好。此外,ctDNA阳性的患者更容易出现远处转移,而阴性患者则更可能出现局部复发。这表明ctDNA检测在预测患者转移风险方面具有一定价值。
 
然而,目前的研究并未揭示ctDNA阳性患者经CDK4/6抑制剂辅助强化治疗后转阴的比例。未来研究或许可以进一步探讨ctDNA检测在指导治疗决策方面的作用,以及是否需要结合其他治疗手段以改善患者的预后。
 
总的来说,ctDNA检测在乳腺癌患者预后预测方面展现出一定的临床应用价值,无论是三阴性乳腺癌,还是HR+乳腺癌。对于检测阳性的患者,需要更加积极和精准的治疗策略。随着研究的深入,我们期待能够更好地利用ctDNA检测来指导乳腺癌患者的治疗。
 
04
CDK4/6抑制剂辅助治疗不良事件的科学监测和管理
 
张扬教授:随着2024年ASCO大会上相关临床研究数据的公布,包括N0患者也被纳入CDK4/6抑制剂的治疗范围内,这进一步凸显了CDK4/6抑制剂在HR+/HER2-早期乳腺癌辅助强化治疗中的重要性。同时,随着CDK4/6抑制剂的广泛应用,药物的不良反应也越来越受到关注,不良反应管理显得尤为重要。乳腺癌CDK4/6抑制剂相关性不良反应管理共识(2022版)对给临床实践带来了更多的指导。
 
CDK4/6抑制剂常见的不良反应包括骨髓抑制、胃肠道不良反应、肝功能异常、皮肤及皮下组织不良反应等。为了确保患者的治疗效果和生活质量,临床医生需要在治疗初期与患者进行充分的沟通,提前告知可能出现的不良反应,并强调平稳度过头2到3个治疗周期的关键性。
 
对于血液学毒性,一般会在CDK4/6抑制剂每个周期治疗开始时、前两个周期治疗第15天以及有临床指征时给患者进行血液学检测。对于治疗期间出现的中性粒细胞减少,大多可通过暂停用药恢复骨髓功能。对于3级伴发热或4级中性粒细胞减少的患者,可以考虑使用粒细胞集落刺激因子(G-CSF)对症治疗。对于1~2级中性粒细胞减少,继续治疗,密切监测无需调整剂量;对于3级中性粒细胞减少,第1次出现可暂停用药,每周监测全血细胞计数,直至恢复至1~2级,以相同剂量开始下一周期治疗;如果多次出现无法耐受目前剂量,可暂停用药,每周监测全血细胞计数,直至恢复至1~2级,降低1个剂量梯度开始下一周期治疗。3级中性粒细胞减少合并发热或者4级中性粒细胞减少,暂停用药直至恢复至1~2级,可考虑G-CSF对症治疗降低1个剂量梯度开始下一周期。除中性粒细胞降低外,CDK4/6抑制剂相关的常见血液学不良反应还包括白细胞降低、血小板降低和淋巴细胞降低,管理原则与中性粒细胞减少症类似,大部分血液学不良反应可通过暂停用药恢复。大多数患者能平稳度过初期阶段,顺利接受后续治疗。
 
腹泻是CDK4/6抑制剂最常见的胃肠道不良反应。充足的患者宣教有助于腹泻管理,指导患者记录排便频率、大便性状变化情况以尽早发现腹泻症状并及时就医。轻、中度的单纯性腹泻患者应增加液体摄入量,调整饮食,少吃多餐,避免刺激性食物。采用洛哌丁胺作为腹泻的标准治疗,一旦出现稀便即开始使用,或者采用其他止泻药物和益生菌等。
 
在少见的不良反应中,QT间期延长应引起高度警惕。患者若出现头晕、晕厥或心律失常等症状,应立即就医,因为这种情况可能导致严重的甚至致命的后果。
 
静脉血栓栓塞(VTE)是CDK4/6抑制剂治疗中的一个严重不良反应。在治疗过程中,应持续监测患者是否出现肺栓塞的症状和体征,如呼吸短促、缺氧、胸痛、呼吸急促或心率加快等。一旦发现这些症状,我们会立即给予抗凝治疗,并考虑停药。在患者症状好转后重新评估治疗方案,可能包括减量或恢复原剂量用药。
 
除了上述不良反应外,部分患者还可能出现其他不明显的反应,通过适当的对症处理,大多数都能得到改善。
 
值得注意的是,CDK4/6抑制剂的使用人群中包含大量老年患者。这部分患者发生不良反应,尤其是3至4级不良反应的风险可能更高。特别是血栓风险和间质性肺炎等不良反应,可能对老年患者的生活质量产生更大的影响。因此,在未来的治疗过程中需要对这部分患者给予更多的关注。
 
胡泓教授
深圳市人民医院乳腺外科科室负责人外科学博士
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会乳腺肿瘤整合康复专业委员会常务委员
中华医学会肿瘤学分会乳腺肿瘤青年学组委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年专家委员会委员
广东省预防医学会乳腺癌防治专业委员会副主任委员
广东省医学会乳腺病学分会委员会委员
北京癌症防治学会乳腺癌个体化诊疗及MDT专委会常务委员
深圳市医学会乳腺病青年委员会副主任委员
《Clinical Breast Cancer》编委
美国西北大学纪念医院Lynn Sage乳腺中心访问学者
日本东京癌研有明病院乳腺整形外科访问学者
 
张扬教授
大连医科大学附属第二医院乳腺外科副主任医师/副教授
医学博士,硕士生导师
美容主诊医生
美国斯坦福大学访问学者
辽宁省细胞生物学学会乳腺癌专业委员会委员
辽宁省细胞生物学学会肿瘤外科治疗与转化医学专业委员会秘书、委员
辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与细胞学研究专业委员会委员
辽宁省细胞生物学学会肿瘤微无创治疗与组织重建专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤微创治疗专业委员会专业会员
第四届《中华内分泌外科杂志》通讯编委
 
张克兢博士
湘雅医院乳腺科,副主任医师,硕士生导师
中国科学院杭州医学所博士后
中华医学会肿瘤学分会乳腺青年学组委员
长江学术带乳腺联盟常委
湖南省国际医促会乳腺癌专业委员会常委
湖南省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
湖南省乳腺甲状腺健康管理专业委员会委员
《中国普通外科杂志》中青年编委
 
魏云涛教授
辽宁省肿瘤医院乳腺外科四病区主任医师
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会委员
北京乳腺病防治学会委员
辽宁省生命科学会乳房整形修复重建与美容专委会委员
辽宁省细胞生物学会乳腺癌专业委员会委员

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

本内容仅供医学专业人士参考


乳腺癌

分享到: 更多