ASCO 2024丨陈占红教授:DB-03研究更新,新型ADC助力更多HER2+晚期乳腺癌患者达到长期生存

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/6/20 10:53:57  浏览量:1130

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《肿瘤瞭望》特邀中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)陈占红教授分享这些研究进展如下。

编者按:DESTINY-Breast03(DB-03)研究首次报道于2021年ESMO大会,在过去3年时间的报道中,OS数据仍然保持“未达到(NE)”,使临床医生对其充满期待。2024年美国临床肿瘤学会年会(ASCO 2024)于近日在美国芝加哥举行,DB-03研究的OS结果终于揭开面纱,T-DXd组的中位OS长达52.6个月,意味着有非常多的患者在二线治疗中也可获得5年长生存。此外,多项临床试验的荟萃分析或汇总分析,以及各地的真实世界研究,均验证了T-DXd二线治疗的疗效和安全性,以及在脑转移疾病中有良好的全身控制效果。《肿瘤瞭望》特邀中国科学院大学附属肿瘤医院(浙江省肿瘤医院)陈占红教授分享这些研究进展如下。
 
DB-03研究更新OS数据
HER2+ABC二线治疗迎来“超长待机”
 
3期DB-03研究是乳腺癌抗HER2治疗研究历史的重要篇章之一,T-DXd成功挑战T-DM1成为HER2+ABC二线治疗的新标准。既往报道中位随访约28个月的数据显示,T-DXd可相较于T-DM1显著改善无进展生存期(PFS:28.8 vs.6.8个月;HR 0.33,P<0.0001)和总生存期(OS:NE vs.NE,HR 0.64,P=0.0037),其中两组患者的OS仍未达到[1-2]。本次ASCO大会报道更长随访的OS结果[3]
 
截至2023年11月20日,T-DXd组和T-DM1组的中位随访时间分别为43.0个月和35.4个月。T-DXd组和T-DM1组分别有110例(42.1%)和126例(47.9%)死亡事件,中位OS分别为52.6个月和42.7个月,T-DXd组的死亡风险显著降低27%(HR 0.73);两组的36个月OS率分别为67.6%和55.7%。更新的PFS数据则显示,T-DXd组和T-DM1组的中位PFS分别为29.0个月和7.2个月;24个月PFS率分别为55.8%和20.6%;两组的中位第二次无进展生存期(PFS2)则分别为45.2个月和23.1个月。在疗效方面,T-DXd组和T-DM1组的确认客观缓解率(ORR)分别为78.9%和36.9%,中位持续治疗缓解时间(DoR)分别为30.5个月和17.0个月。
 
△总生存K-M曲线
 
△疗效和无进展生存K-M曲线
 
在安全性方面,T-DXd组和T-DM1组的中位治疗持续时间为18.2个月和6.9个月,治疗期间不良事件(TEAEs)发生率与既往报道一致,两组的≥3级TEAEs发生率分别为58.0%和52.1%,严重TEAEs发生率分别为27.6%和22.6%。T-DXd组有16.7%的患者发生任何级别的药物相关间质性肺病/非感染性肺炎(ILD/p),自上一次随访以来,仅增加了4例新事件,且均为2级;T-DM1组的任何疾病药物相关ILD/p发生率则为3.4%,自上次随访以来新增1例1级事件;两组均未发生4级或5级事件。
 
△总体安全性汇总
 
DB-03研究的更长随访数据显示,T-DXd二线治疗的中位OS长达52.6个月,已接近5年生存以及一线治疗CLEOPATRA研究的中位生存(57.1个月),这意味这有不少患者即使在晚期二线治疗情况下仍有可能获得“慢病化管理”的长期生存,长达45.2个月的PFS2也提示T-DXd治疗的获益效应较长,患者可以长期维持无疾病进展的高质量长期生存;而且随着药物暴露时间的延长以及随访时间的延长,T-DXd的ILD/p风险非常稳定可控,仅增加了4例2级事件。
 
从临床试验到真实世界
T-DXd治疗HER2+ABC的疗效和安全性
 
从上述DB-03研究更新的数据可见,T-DXd二线治疗的ORR高达78.9%,是T-DM1组的两倍多。疗效的提升和持续可能是转化为生存获益的重要因素。本次大会报道的一项研究对DB-01、DB-02、DB-03三项T-DXd治疗HER2+ABC的临床试验进行ORR的汇总分析[4]。这些研究中,DB-01的既往中位治疗线数达6,DB-02研究主要针对T-DM1失败的三线治疗人群。
 
研究结果显示,对于完全缓解(CR)、部分缓解(PR)和稳定/进展性疾病(SD/PD)的患者,T-DXd治疗的中位持续时间分别为27.4个月、14.0个月和6.2个月。在DB-01、02或03研究T-DXd治疗834例可评估患者中,共有125例(15.0%)CR,477例(57.2%)PR,232例(27.8%)SD/PD。CR患者接受过中位2线的既往治疗,而PR或SD/PD患者为中位3线。与PR或SD/PD患者相比,CR患者的PFS和OS结果更有利,CR、PR、SD/PD患者的中位PFS分别为NE、21.8个月和8.4个月;中位OS分别为NE、40.5个月和23.6个月。
 
△根据最佳疗效分层的PFS和OS
 
T-DXd疗效好的患者,在安全性方面也表现更好,与PR或SD/PD患者相比,CR患者的药物相关TEAEs发生率(8.0%vs.12.4%vs.15.5%),导致停药的药物相关TEAEs发生率(14.4%vs.17.8%vs.16.8%),以及经裁定的药物相关ILD/p发生率(8.8%[0例死亡]vs.15.1%[2例死亡]vs.11.6%[5例死亡])在数值上均更低,且首次ILD发作的中位时间更长(461天vs.211天vs.125天)。这项汇总分析的结果表明,接受T-DXd治疗而持续缓解的患者,尤其是达到CR的患者,不仅能够转化为PFS和OS生存获益,而且治疗安全性更加长期可控。
 
△根据最佳疗效分层的安全性汇总
 
T-DXd已经进入临床实践,其在真实世界中的疗效和安全性表现如何?本次ASCO大会报道了一项来自美国的真实世界研究[5],在包含300万例癌症患者的电子数据库中确认了315例接受二线治疗的HER2+ABC患者,其中241例(76.5%)接受了T-DXd治疗,74例(23.5%)接受了T-DM1治疗,治疗开始时中位年龄为62.5岁。T-DXd组和T-DM1组患者的中位至下次治疗时间(TTNT)分别为19.0个月和9.2个月(P<0.01);中位OS均未达到,T-DXd组和T-DM1组的死亡率分别为13.3%和14.9%,1年后仍在持续治疗的患者比例则分别为66%和38.9%(95%CI,25.2%至52.4%)(P<0.01)。这一基于大样本电子病历的真实世界研究与临床试验一样,再次证明了T-DXd二线治疗优于T-DM1。
 
打破全身治疗的禁区
T-DXd治疗HER2+脑转移的疗效肯定
 
由于血脑屏障的阻隔,脑转移或中枢神经系统(CNS)是许多大分子药物治疗的“禁区”。然而,T-DXd等新型ADC具有更高的药物抗体比(DAR)以及抗肿瘤“旁观者效应”,使其在脑转移病灶的控制中也展现了积极的疗效,例如DB-03研究中基线脑转移患者T-DXd治疗也有PFS(HR 0.25)获益。
 
本次ASCO大会报道的一项荟萃分析[6],共纳入12项研究(7项临床试验和5项回顾性研究),包括377例T-DXd和86例对照治疗(1项T-DM1研究和2项化疗研究)的脑转移患者,T-DXd组患者的CNS CR率(合并比例,PP)为4.8%,PR率为50.1%,SD率为28.9%,ORR(CR+PR)为60.9%;导致停药的不良事件和间质性肺炎的发生率分别为18%和14.5%。T-DXd组与对照组在事件/进展性疾病(PD)风险无显著差异(RR 0.96;95%CI:0.77~1.2,P=0.74,I²=0%),疾病控制率(DCR)(CR+PR+SD)也没有显著差异(OR 1.11,95%CI:0.63~1.96),P=0.64,I²=0%)。T-DXd组和对照组的PFS分别为14.1个月和4.3个月。
 
△T-DXd治疗脑转移萃分析中的疾病进展和疾病控制情况
 
另一项来自意大利的真实世界研究(DE-REAL)[7],回顾性分析了11个中心的143例HER2+乳腺癌患者资料,共获得39例接受T-DXd治疗的CNS转移患者。研究结果显示,总体颅内缓解率(iRR)为59%,中位颅内无进展生存期(iPFS)为15.6个月,全身无进展生存期(gPFS)为11.8个月,颅内疾病控制率(iDCR)为94.9%,颅内持续缓解时间(iDoR)为11.9个月,6个月和12个月的颅内临床获益率(iCBR)分别为69.2%和59%。颅内OS尚未达到,12个月OS率为76.6%。此外,与上述汇总分析相似的是,达到颅内缓解的患者预后更好,颅内缓解(CR/PR/SD)患者和非缓解(PD)患者的中位PFS分别为15.8个月和11.2个月(P<0.001)。毒副反应与既往注册临床试验报告一致。
 
△颅内缓解和非缓解患者的PFS K-M曲线
 
无论是临床试验的荟萃分析,还是真实世界的数据总结,均显示T-DXd在脑转移HER2+ABC中的积极疗效,能够达到持久的颅内和颅外全身疾病控制。例如DE-REAL真实世界中,T-DXd治疗脑转移患者的ORR为59%,高于DB系列研究活动性和非活动性脑转移患者的45.2%和45.5%,真实世界的中位PFS为15.6个月,而DB系列研究活动性和非活动性脑转移患者则分别为12.3个月、18.5个月。
 
△T-DXd治疗脑转移的DE-REAL真实世界研究与DB系列研究活动性和非活动性脑转移汇总分析数据
 
总结
 
本次ASCO大会更新报道了DB-03研究的OS结果显示,T-DXd用于HER2+晚期乳腺癌二线治疗的中位OS长达52.6个月,意味着将有非常多的HER2+晚期乳腺癌患者在二线治疗中也能够实现5年长生存。与此同时,基于临床试验的汇总分析或荟萃分析,以及来自各地的真实世界研究,也验证了T-DXd治疗HER2+晚期乳腺癌的疗效和安全性,包括对脑转移疾病也有非常出色的全身控制效果。由此可见,T-DXd是当前临床实践中HER2+晚期乳腺癌二线治疗的优选方案。期待未来其在晚期一线治疗、早期(新)辅助治疗领域也能带来更多突破性进展,进一步影响乳腺癌治疗格局。
 
参考文献:
 
[1]Cortés J,Kim SB,Chung WP,et al.Trastuzumab Deruxtecan versus Trastuzumab Emtansine for Breast Cancer.N Engl J Med.2022;386(12):1143-1154.doi:10.1056/NEJMoa2115022
 
[2]Hurvitz SA,Hegg R,Chung WP,et al.Trastuzumab deruxtecan versus trastuzumab emtansine in patients with HER2-positive metastatic breast cancer:updated results from DESTINY-Breast03,a randomised,open-label,phase 3 trial[published correction appears in Lancet.2023 Feb 18;401(10376):556].Lancet.2023;401(10371):105-117.doi:10.1016/S0140-6736(22)02420-5
 
[3]Erika Hamilton,Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs trastuzumab emtansine(T-DM1)in patients(pts)with HER2+metastatic breast cancer(mBC):Updated survival results of DESTINY-Breast03.ASCO 2024;Abstract 1025
 
[4]Cristina Saura,et al.Pooled analysis by best confirmed response to trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in patients(pts)with HER2+metastatic breast cancer(mBC)from DESTINY-Breast-01,-02,and-03.ASCO 2024;Abstract 1023
 
[5]Vikram C.Gorantla,et al.Real-world data comparison of time to next treatment for patients with HER2 positive metastatic breast cancer treated in the second line of therapy with fam-trastuzumab deruxtecan-nxki or ado-trastuzumab emtansine.ASCO 2024;Abstract e13025
 
[6]Prashanth Ashok Kumar,et al.A meta-analysis analyzing the efficacy of trastuzumab-deruxtecan(T-DXd)on central nervous system(CNS)disease in patients with metastatic breast cancer(mBC).ASCO 2024;Abstract e14012
 
[7]Andrea Botticelli,et al.Trastuzumab deruxtecan in patients with breast cancer with brain metastases:The DE-REAL study.ASCO 2024;Abstract 1032
 
陈占红
主任医师硕士生导师
浙江省肿瘤医院
乳腺内科副主任兼病区主任
国家抗肿瘤药物临床应用检测专家委员会乳腺癌组专家
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病学分会常务委员
中国女医师协会乳腺专业委员会常务委员
中国健康促进基金会乳腺疾病专家委员会常务委员
中国临床肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员/CSCO-BC指南编委
中国医师协会肿瘤医师分会第二届委员会乳腺癌学组委员
浙江省数理医学学会乳腺肿瘤诊疗专业委员会现任主委
浙江省数理医学学会乳腺临床试验专业委员会候任主任委员
浙江省免疫学会肿瘤免疫与生物治疗专业委员会副主任委员
浙江省抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
浙江省抗癌协会肿瘤内科专业委员会委员

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

本内容仅供医学专业人士参考


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