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星海论坛丨胡夕春、李曼教授共话乳腺癌ADC和免疫治疗进展

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/6/18 17:49:45  浏览量:1132

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《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授和大连医科大学附属二院李曼教授就新型抗体偶联药物(ADC)以及免疫治疗最新进展进行了详细阐述和讨论。

编者按:当夏日的暖阳洒满大连这片美丽的海滨城市,星海之滨再次成为医学肿瘤领域的焦点。在这个充满活力与希望的季节,大连星海医学论坛第五届肿瘤综合治疗学术会议于2024年6月14日盛大开幕。大会汇聚了国内外顶尖的肿瘤治疗专家和学者,共同探讨肿瘤综合治疗的最新进展和未来发展方向。大会不仅为专家学者们提供了一个交流学术思想、分享研究成果的平台,更激发了人们对肿瘤治疗新策略、新技术的期待与探索。《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院胡夕春教授和大连医科大学附属二院李曼教授就新型抗体偶联药物(ADC)以及免疫治疗最新进展进行了详细阐述和讨论。
 
中国原研ADC ARX788
新型定点偶联技术的强效低毒优势出众
 
李曼教授:非常荣幸今天能够邀请到胡夕春教授莅临本次大连星海医学论坛。我们知道ADC成为本次ASCO大会最大的热点,中国学者有三项研究成果入选本次ASCO大会,其中一项是由您汇报的国产HER2 ADC(ARX788)的ACE-Breast-02。那么,ARX788是一种怎样的新型ADC?该研究取得了怎样的结果?
 
胡夕春教授:ARX788是一款精心设计的抗体偶联药物(ADC),其独特之处在于它能够通过抗原与抗体的特异性结合,利用全身的血液循环系统,精准地将药物输送至肿瘤细胞内部,以达到高效杀灭肿瘤细胞的目的。在研发ADC药物时,一个关键挑战在于如何在血液循环中保持药物的稳定性,从而减少可能引发的对造血系统、胃肠系统等的不良影响。为了应对这一挑战,ARX788采用了创新的专利技术,即在抗体的两个重链特定位置添加人工合成的氨基酸,即利用非天然氨基酸定点偶联技术使载药AS269(微管抑制剂)与HER2单克隆抗体结合。这种设计确保了每个抗体能够稳定地携带两个小分子药物,使药物抗体比(DAR)保持较为恒定的2:1,从而降低了载药脱靶及其潜在毒性,进一步增强了治疗的安全性。
 
△ARX788的药物机制特征
 
在国际上,药物与抗体的定点偶联技术主要有四种方法,其中人工合成氨基酸技术因其稳定性和可控性而被广泛应用。相较于其他可能引入更多随机性的方法,如酶修饰或其他分子插入,ARX788所采用的人工合成氨基酸定点偶联技术更能确保药物与抗体的稳定结合,并减少毒副作用的产生。值得一提的是,ARX788是首款经过三期临床试验验证并取得阳性结果的此类新型定点偶联技术的ADC药物。这一里程碑式的成果不仅证明了其技术的先进性和有效性,也为未来的ADC药物研发提供了宝贵的经验和参考。我们有理由相信,随着技术的不断进步和研究的深入,ARX788及其同类药物将在癌症治疗领域发挥更加重要的作用。
 
△2/3期ACE-Breast-02研究达到主要终点(BICR评估的PFS;LC:拉帕替尼+卡培他滨)
 
△ARX788的治疗期间不良事件(TEAEs)汇总
 
李曼教授:尽管ARX788的药物抗体比并不高,即每个抗体只能携带两个细胞毒药物,定点偶联技术使其不具有旁观者效用,但药物安全性优势非常明显,而且疗效也表现不俗,在治疗HER2阳性晚期乳腺癌方面依然取得了显著效果。通过胡夕春教授对ARX788药物机制特征的接送,使我们对其未来的应用充满期待,相信这款药物能为HER2+的晚期乳腺癌患者带来新的治疗选择和更多希望。
 
DB-06研究新突破
向“化疗前”和HER2超低表达拓展
 
李曼教授:DB-06研究作为晚期乳腺癌领域的“头号LBA”(LBA1000)而设置专场讨论。以往DB-04研究主要纳入1-2线化疗且内分泌治疗失败的HER2低表达患者,这次DB-06研究纳入的是未经化疗的内分泌经治患者,而且包括了HER2低表达和超低表达患者,治疗向前拓展以及更广人群覆盖。这也为我们的病理诊断提出了新的挑战,应该如何界定HER2低表达和超低表达,如何来指导临床治疗。请胡教授分享您的观点。
 
胡夕春教授:对于Luminal型乳腺癌以及三阴性乳腺癌的HER2表达状态,我们可以根据以下几点进行阐述:首先,HER2表达状态通常通过免疫组化(IHC)评分来分类,分为0(无表达)、1+、2+和3+,主要根据浸润性癌细胞染色强度和数量来区分,例如>10%的浸润性癌细胞呈强、完整、均匀染色则为3+,可判定为HER2+;>10%的浸润性癌细胞呈弱-中等强度的、完整细胞膜染色或≤10%的浸润性癌细胞呈强而完整的细胞膜染色,为IHC不确定,进一步行ISH(原位杂交)确定是否为HER2+。HER2低表达通常指的是HER2 IHC 1+和2+且ISH-的病例;HER2超低表达是一个较新的概念(IHC介于0和1+之间),它指的是那些HER2表达微弱、断断续续或仅在少量细胞中表达的病例。这些病例的HER2表达水平介于无表达和低表达之间,通常需要使用更敏感的检测方法来确认。
 
△HER2免疫组化在乳腺癌中的判读
 
对于未来的病理分类和报告,我们建议在报告HER2表达状态(如3+、2+、1+或0+)的同时,明确标注是否存在超低表达的情况。这是因为HER2超低表达可能是一个重要的预后指标,并且可能指导特定的治疗方案(如使用针对HER2的靶向药物)。
 
HER2低表达理念越来越受到临床关注,对于前面提到的ARX788,我们也正在通过临床试验评估其对HER2低表达患者的疗效。在DB-06临床试验中,T-DXd对HER2低表达和超低表达的患者显示出了令人惊艳的治疗效果。其有效率超过了传统治疗方法,中位PFS(无进展生存期)达到了13.2个月。这一结果有望改变我们的临床实践,成为内分泌治疗一线失败后患者的重要治疗选择。虽然目前T-DXd在国内外尚未获批HER2超低(IHC 0~1+)表达的治疗,但已经获批HER2低表达(1+和2+)的患者;而这次DB-06研究将其进一步拓展至化疗前的应用,无疑为我们提供了新的治疗策略。对于这类患者,当需要考虑使用化疗时,T-DXd应作为首选的推荐药物。
 
△DB-06研究ITT人群的PFS
 
△DB-06研究HER2超低表达人群的PFS和OS
 
从SACI-IO HR+研究看
免疫治疗在HR+乳腺癌的挑战与突破
 
李曼教授:今年的ASCO大会上,也公布了一些阴性结果的研究数据。以SACI-IO HR+临床研究为例,该研究针对的是HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者,这些患者接受了TROP-2 ADC联合帕博利珠单抗的免疫治疗方案。然而并未获得预期的阳性结果,这确实令人感到遗憾。我们原本希望能在这些HR+/HER2-的患者中,找到或筛选出那些真正能从免疫治疗或免疫联合ADC治疗中获益的人群,从而为临床治疗提供更准确的指导。在这里,也请教胡教授,您认为什么样的HR+/HER2-乳腺癌患者群体更可能从免疫治疗中获益?
 
△SACI-IO HR+研究未达到主要终点PFS
 
胡夕春教授:当我们回顾免疫治疗在乳腺癌领域的发展历程时,临床医生们经常面临诸多疑问,而这些问题往往没有明确的答案。首先,免疫治疗在肾癌中取得了显著的成功,这让我们对乳腺癌的免疫治疗寄予了厚望。随后,我们也看到免疫治疗在肺癌中取得了突破,但乳腺癌的免疫治疗进展似乎一直相对滞后。
 
在乳腺癌中,三阴性乳腺癌因其高突变负荷和高PDL-1表达水平,成为免疫治疗的成功典范。然而,对于Luminal型乳腺癌——这一乳腺癌中最常见且占比高达65%~70%的类型,其免疫治疗的前景仍然不明朗。在探索Luminal型乳腺癌的免疫治疗过程中,我们面临着诸多挑战。由于Luminal型乳腺癌患者的总体突变负荷相对较低,使得寻找免疫治疗的有效靶点变得困难。在Keynote-756临床试验中,研究者选择了病理级别较高的G3级Luminal型乳腺癌患者进行新辅助治疗,以期寻找免疫治疗的突破口。尽管这一尝试在全球范围内取得了一些成功,但在中国及亚洲人群中,效果似乎并不理想。
 
针对这一现状,我们复旦肿瘤医院对Luminal型乳腺癌进行了四分型研究。其中,我们注意到SNF2型乳腺癌可能对免疫治疗更为敏感。然而,这一结论仍需临床试验数据的进一步验证。此外,我们也意识到肿瘤的微环境在免疫治疗中起着至关重要的作用。因此,我们期望通过研究肿瘤微环境的标志物来指导Luminal型乳腺癌的免疫治疗。尽管Luminal型乳腺癌的免疫治疗目前仍面临诸多挑战,但我们相信通过深入研究肿瘤微环境、寻找有效的免疫治疗靶点以及开展临床试验,我们有望在这一领域取得突破。我们期待中国的研究者能够在此领域做出自己的贡献,为患者带来更好的治疗选择。
 
△HR+/HER2-乳腺癌复旦分型
 
李曼教授:在乳腺癌的治疗领域,我们观察到,即使对于HR+/HER2-的晚期乳腺癌患者,也存在一部分可能从免疫治疗中获益的病例。这些患者通常被称为“冷肿瘤”,或是那些雌激素受体(ER)表达水平较低的患者,比如ER表达在1%~9%之间。这类肿瘤由于ER表达低,可能更容易被视为“冷肿瘤”,即免疫反应相对较弱。进一步地,如果这部分“冷肿瘤”患者还伴有PD-L1的联合阳性评分(CPS)高表达,那么他们可能在未来成为免疫治疗的潜在受益者。然而,要确切地识别出这些患者,我们还需要经过大量的研究和探索。
 
为了实现这一目标,我们需要寻找和验证有效的生物标志物。正如胡教授所介绍的,免疫微环境以及错配修复基因等都是潜在的生物标志物。此外,我们还需要在临床实践中不断寻找和探索,以期找到能够真正指导免疫治疗获益的生物标志物。我们期待通过这些努力,能够筛选出HR+/HER2-晚期乳腺癌中对免疫治疗敏感的患者群体,从而为临床医生提供更好的治疗选择,并最终改善患者的生活质量和预后。
 
胡夕春教授
复旦大学附属肿瘤医院大内科首席博士研究生导师
复旦大学附属肿瘤医院福建医院(福建省肿瘤医院)大内科主任
ESMO乳腺癌Faculty Member
国际ABC 5-7 panelist
中华医学会肿瘤分会肿瘤内科专家委员会副主任委员
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会荣誉主委
中国抗癌协会临床化疗专委会副主委
中国抗癌协会分子靶向专委会副主委
中国研究型医院学会乳腺专业委员会副主委
上海市医师协会肿瘤分会副会长
上海市抗癌协会常务理事
上海抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
上海抗癌协会癌症康复和姑息治疗委员会前任主任委员
国家食品药品监督管理总局审评中心审评专家
发表论著300多篇,包括Lancet Oncol和JCO杂志等
主编《肿瘤内科方案的药物不良反应及对策》和《肿瘤科常见诊疗问题问答-胡夕春医生查房实录》等
主持十三五“重大新药创制”科技重大专项等
上海市领军人才、中国抗癌协会科技奖二等奖、全国妇幼健康科学技术奖一等奖和上海市医学科技进步奖一等奖等
 
李曼教授
医学博士,教授,博士研究生导师
大连医科大学附属二院肿瘤内科主任
辽宁省百千万人才百人层次
中国肿瘤临床学会理事
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
辽宁省医学会肿瘤分会副主任委员
辽宁省抗癌协会乳腺癌专业委员会副主任委员
辽宁省抗癌协会肿瘤转移委员会候任主任委员
大连市医学会肿瘤分会主任委员

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

本内容仅供医学专业人士参考


乳腺癌

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