ASCO 2024丨Mini seminar之“next level”——早期乳腺癌免疫治疗进展

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/6/18 14:51:20  浏览量:1171

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2024美国临床肿瘤学会年会(ASCO 2024)于5月31日至6月4日在芝加哥举行。在乳腺癌领域的口头报告中,早期乳腺癌患者的免疫进展尤其引人注目。大连医科大学附属第二医院乳腺外科王嘉教授带领她的学生们对相关研究进行深入学习后,围绕早期乳腺癌免疫治疗中的两项研究(LBA500、LBA501)进行了深入讨论。

▌大连医科大学附属第二医院乳腺外科王嘉王杉张宇婷吴楠
 
编者按:2024美国临床肿瘤学会年会(ASCO 2024)于5月31日至6月4日在芝加哥举行。在乳腺癌领域的口头报告中,早期乳腺癌患者的免疫进展尤其引人注目。大连医科大学附属第二医院乳腺外科王嘉教授带领她的学生们对相关研究进行深入学习后,围绕早期乳腺癌免疫治疗中的两项研究(LBA500、LBA501)进行了深入讨论。
 
王嘉教授:在刚刚结束的2024年ASCO大会中,我们最为关注的是早期乳腺癌的免疫治疗方面的临床研究进展。今天的主题我们就A-BRAVE研究(LBA500)和I-SPY2研究(LBA501)公布的最新结果展开深入学习。一方面理解研究结果结论固然重要,另一方面对研究设计的由来、拟解决的问题和未来此问题的发展趋势能够有所领悟是更高层次的学习目的。接下来大家可以根据自己对相关研究的理解进行深入讨论。
 
LBA500:
 
LBA501:
 
王杉同学:A-BRAVE研究的本质是早期高风险三阴性乳腺癌(TNBC)的升阶梯治疗。该研究的特点之一为入组人群的设定。即包含A、B两层,A分层占总人群18%,为pT2N1、pT3-4N0-3和pN2-3任意T,相当于解剖高分期患者;B分层占总人群82%,为蒽环紫杉为基础的新辅助化疗后尚存残余病灶者,相当于高复发风险患者。两类人群共同点是入组时均为手术后无瘤状态。所以我的疑惑在于免疫调节点抑制剂(ICI)应用于早期TNBC高分期、高复发风险者的最佳时机究竟是否和乳腺原发灶存在与否相关,此项研究能否帮助临床医生明确这个问题。
 
王嘉教授:简单归纳,这个问题的底层逻辑其实就是ICI在体内抗乳腺癌细胞作用机制的问题。不同于化疗药物直接杀伤肿瘤细胞,ICI是通过解除肿瘤细胞对免疫细胞的抑制作用,从而增强自身免疫细胞的杀伤力而间接杀伤肿瘤细胞的,因此被认为是最稳固、持久且低毒的治疗方式。而免疫细胞的富集,肿瘤细胞的存在是先决条件。因此,带瘤状态下(新辅助阶段)使用ICI,激活的免疫细胞就会更多,多样性更丰富,其识别及杀伤肿瘤细胞的能力理应更强。相反,若肿瘤被切除,ICI对免疫细胞的激活作用可能会相应减弱。所以从机制上来说,免疫治疗更适宜用于早期TNBC的新辅助治疗当中。
 
从KEYNOTE-522研究结果中我们看到在ITT人群中,帕博利珠单抗组的pCR率为64.8%,安慰剂组为51.2%。帕博利珠单抗组3年无事件生存率(EFS)较安慰剂组有显著获益(84.5%vs.76.8%)。《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范(2024年版)》、《CSCO BC诊疗指南(2024)》以及《乳腺癌免疫治疗临床应用专家共识》(2024版)一致认为对于符合新辅助化疗适应证的早期TNBC患者,可以考虑在新辅助阶段应用免疫联合化疗的治疗方案。
 
而在辅助治疗中,IMpassion030研究的设计与A-BRAVE研究的A组人群相似。阿替利珠单抗联合标准蒽环类/紫杉类辅助治疗,试验组和对照组组分别观察到127例和112例无侵袭性疾病生存(iDFS)事件,风险比(HR)为1.12(95%CI:0.87~1.45),由于主要终点iDFS超过预设的无效边界(HR>1),该研究宣告终止,提示在辅助治疗阶段,标准化疗方案增添阿替利珠单抗不能改善生存。
 
A-BRAVE试验启动于KEYNOTE-522研究之前,本次大会公布的结果与IMpassion030有相似之处,主要研究终点3年无病生存率(DFS)较对照组未取得显著获益(68.3%vs.63.2%,HR 0.81,95%CI:0.61~1.09,P=0.172)。在新辅助化疗后有残余病灶组略有获益,但同样未取得统计学上的显著获益。因此,从循证医学角度来看,依然支持将ICI从新辅助治疗阶段即开始应用。
 
有趣的是,我们在A-BRAVE研究的次要终点3年总生存率(OS)却看到了显著提升。究竟OS和DFS的获益差异缘何而起,目前尚不清楚。但单从ICI在辅助阶段的强化治疗理念上来讲无疑是取得了开创性的突破,特别是对那些新辅助阶段未使用ICI且存在残余病灶的TNBC者,甚至辅助阶段用到卡培他滨强化者,未来或许可以尝试在辅助强化阶段序贯使用ICI,或卡培他滨联合ICI等方案。
 
另外,在你的学习中注意到还有哪些将ICI用于新辅助后残余病灶的临床研究吗?
 
 
王杉同学:还有SWOG S1418研究。该研究入组了新辅助化疗后有残余病灶或淋巴结阳性的高危TNBC人群,这类患者已经接受过新辅助治疗的筛选,属于高危患者中的“高危”人群,和A-BRAVE研究的B组人群相似。SWOG S1418研究使用了帕博利珠单抗单药治疗,期待SWOG S1418研究能为non-pCR的早期高危TNBC的强化治疗添加阳性证据。另外,我还注意到这三项研究用于配伍ICI的化疗药物各不相同,我在想未来是否能通过ADC类药物与ICI的联合使用实现“1+1>2”的配伍效果,SASCIA、Optimize RD/ASCENT-05、Tropion-Breast03等研究值得我们继续关注。
 
张宇婷同学:老师,正好王杉同学提到了ADC类药物联合ICI方案,我格外关注的I-SPY2研究正是利用创新性的研究设计,实现最快速的个体化新辅助方案探索的系列研究。其也正好有这两种药物的组合在新辅助阶段的尝试。那我就接着来说说该系列研究,I-SPY2是一项针对早期高风险乳腺癌新辅助治疗的随机、多中心、Ⅱ期临床研究,此次2024 ASCO大会报道了I-SPY2.2研究的部分结果,旨在评估Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)单药联合/不联合度伐利尤单抗(Durva)用于乳腺癌新辅助治疗中的疗效和安全性。其实历届国际会议只要看到I-SPY2研究更新,我都比较关注,但又觉得设计非常复杂,感觉短期内并不能指导临床实践,有种相距甚远的感觉,老师能否帮我们梳理一下其真正的目的和意义。
 
王嘉教授:正如宇婷同学所说,I-SPY2研究设计的确有些难懂,但也是我最欣赏的两套研究之一(另一个是西德的WSG-ADAPT研究)。如果说ADAPT研究是基于分子分型通过伞型设计最大可能实现降阶梯低毒的个体化治疗方案的探索,那I-SPY2研究就是瞄准高危人群,基于多种新药快速临床应用为目的的升阶梯减毒个体化治疗方案的设计。通过影像学和分子分析预测治疗效果(RPS)给出病理完全缓解(pCR)可能性,实现高效率的新药Ⅲ期临床研究成功和个体最适合术前新辅助方案的选择。I-SPY2实际上是在术前行两个模块的药物治疗,若紫杉联合新药达成期待的毕业阈值,即认为此方案可行进一步的扩大样本量的Ⅲ期临床研究,同时对于达到pCR的个体来讲可以豁免蒽环类化疗。
 
 
而I-SPY2.2则是在此基础上,进一步添加了一个模块,即新药单药或新药组合用药,而后的两个模块同I-SPY2。称之为多重分配随机试验(SMART)平台,这样一种改进后的设计,使患者有两次机会可能豁免蒽环类化疗,有一次机会可能完全豁免化疗。这里的RPS是基于免疫特征、DNA修复缺陷(DRD)和HR及HER2状态的Luminal类型,将患者行6个亚型分类的。即便患者通过前两个模块效果欠佳,还有第三模块(蒽环联合方案)保驾护航,因此对每一位患者来讲也可最大限度实现利益最大化即“患者友好(patient friendly)”。
 
本次ASCO会议上大家看到的数据实际上是2.2系列研究首次公布研究结果。这一分支研究用到的新药为Dato-DXd单药疗法或Dato-DXd联合Durvalumab(Durva)疗法。Block B是针对每种RPS选择以紫杉类药物为基础的同类最佳治疗组合,非HER2阳都可入组。从结果看,尽管33%的pCR率并未成功达到毕业阈值,但也正是这一组人群通过第一模块最终实现了pCR且豁免了传统化疗,且毒性特征与先前研究一致,在可控范围内。非常重要的是,通过RPS分析精准确定新药方案获益人群的生物学背景特点,即Dato-DXd联合Durva方案在Immune+反应预测亚型中尤其有效,Immune+亚型中43%的患者在接受Block A治疗后达到pCR。因此正像该研究PI之一Jane Meisel教授所说:“与pCR相比,我们更为关注的是接下来的研究如何设计”。因此,我认为未来在Immune+亚型中Dato-DXd联合Durva方案的大样本临床研究一定会交出非常值得期待的答卷。
 
I-SPY2.2的试验接下来很可能会源源不断公布新药新组合的研究结果。其独特的创新性研究设计已经把早期乳腺癌的临床研究设计方式带入到“next level”,熟悉并吃透其设计理念比单单读懂研究结果重要得多。
 
吴楠同学:通过上面的讨论,我理解了I-SPY2.2是一项多中心、Ⅱ期平台序贯多重分配随机试验(SMART),若患者在某一新药方案模型中达到了统计学上的毕业阈值,那么即可进一步开展该治疗方案的Ⅲ期临床研究。同时我也注意到在I-SPY2.2试验的结果中,相较于Dato-DXd单药,Dato-DXd联合Durva展示了更为优越的治疗潜力,尤其在Immune+亚型患者的治疗中,其疗效更为显著。看到这样的研究结果后我在思考为什么研究者会想到将ADC类药物与ICI药物合用?我也在大胆设想未来ADC类药物是否有可能完全取代化疗药物进入到早期乳腺癌的标准治疗当中。
 
王嘉教授:对目前现有的乳腺癌治疗格局冲击最大的三类药物,我认为是CDK4/6抑制剂、ADC类药物、免疫调节点抑制剂(ICI)类药物。
 
从本次大会公布的I-SPY2.2 Immune+亚组结果中,我们看到了Dato-DXd联合Durva仅仅用了4个疗程就使43%的患者在Block A阶段实现了pCR,根据模型测算的pCR率达65%,达到了毕业阈值,有望在该类群体中进一步开展Ⅲ期临床研究。可见只要药物足够好,足够强,完全可以在高风险的特定人群里做“减法”。
 
为什么想到说要将ADC类药物联合ICI呢?从机制方面看,TropⅡ抑制剂可以通过增强T细胞和巨噬细胞对肿瘤细胞的识别,促进免疫反应,从而产生更大的抗肿瘤活性;还可以诱导免疫原性细胞死亡、树突状细胞成熟、增强免疫记忆和免疫调节蛋白(如PD-L1)的表达等增强抗肿瘤免疫应答,提高PD-L1抑制剂的抗肿瘤疗效;从循证医学角度讲,在Ib/Ⅱ期BEGONIA研究中,中位随访时间11.7个月时Dato-DXd联合Durva一线治疗mTNBC的客观缓解率(ORR)为79%,且安全性可控。
 
其实目前已经开展的ADC联合ICI的临床研究已经如雨后春笋一般。例如TROPION-Breast 03/04研究评估Dato-DXd联合Durva新辅助/辅助治疗TNBC或HR低表达/HER2-乳腺癌患者的疗效和安全性;NeoSTAR研究纳入局部晚期TNBC患者评估戈沙妥珠单抗单药或联合帕博利珠单抗新辅助治疗疗效及安全性;Optimize RD/ASCENT-05研究应用了戈沙妥珠单抗联合帕博利珠单抗等等。即便在HER2过表达型乳腺癌中也有ADC联合ICI的尝试,例如DB-07研究探讨T-DXd联合Durva治疗晚期HER2+乳腺癌;KATE3研究尝试在HER2+/PD-L1+转移性乳腺癌患者中探索T-DM1联合阿替利珠单抗组合的疗效,这些研究目前尚未公布结果,但非常值得期待。
 
因此,像吴楠同学的大胆设想的那样,“魔法子弹”ADC类药物将来很有可能成为改变乳腺癌治疗格局的最大赢家,但在此之前,尚需要大量随机对照Ⅲ期临床研究确切的循证医学数据逐渐夯实,而助力其加速度发展的一个关键环节又回到了我们今天话题的原点——诸如I-SPY2.2这样精巧、大胆、创新的研究设计。
 
乳腺癌治疗药物来到了next level,临床研究的设计也逐步走到了next level,与之相呼应,临床医生的知识构架和理念更新也应该快速跟进到next level。
 
王嘉
主任医师教授硕士研究生导师医学博士博士后
大连医科大学附属第二医院乳腺外科副主任
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组委员
中国抗癌学会乳腺癌整合防筛专业委员会常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会青委
辽宁省医学会乳腺外科分会常委
辽宁省细胞生物学学会乳腺肿瘤精准治疗与临床科研专业委员会副主任委员
辽宁省生命科学学会乳腺疾病微创诊断及治疗专业委员会青委会副主任委员
 
王杉
大连医科大学2022级研究生
 
张宇婷
大连医科大学2022级研究生
 
吴楠
大连医科大学2022级研究生

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

本内容仅供医学专业人士参考


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