ASCO热评丨王殊教授:Dato-DXd+免疫新辅助如何在I-SPY 2.2研究中顺利“毕业”

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/6/18 14:35:23  浏览量:1124

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2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会已经完美落幕。在早期乳腺癌领域,新一代TROP-2抗体偶联药物(ADC)Dato-DXd的主角光环相当亮眼,I-SPY 2.2研究两项成果均以重磅研究摘要(Late breaking abstract,LBA)的形式进入口头报告专场。那么,这次2.2版的I-SPY研究有哪些独特的创新亮点?Dato-DXd单药或联合免疫治疗的新辅助治疗表现如何?《肿瘤瞭望》特邀北京大学人民医院王殊教授解读I-SPY 2.2研究如下。

编者按:2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会已经完美落幕。在早期乳腺癌领域,新一代TROP-2抗体偶联药物(ADC)Dato-DXd的主角光环相当亮眼,I-SPY 2.2研究两项成果均以重磅研究摘要(Late breaking abstract,LBA)的形式进入口头报告专场。那么,这次2.2版的I-SPY研究有哪些独特的创新亮点?Dato-DXd单药或联合免疫治疗的新辅助治疗表现如何?《肿瘤瞭望》特邀北京大学人民医院王殊教授解读I-SPY 2.2研究如下。
 
进阶版的I-SPY 2.2研究
首次探索新辅助治疗“减法”理念
 
自适应平台I-SPY研究在乳腺癌领域盛名已久,其全称是“Investigation of Serial Studies to Predict Your Therapeutic Response With Imaging and Molecular Analysis”,旨在通过影像学和分子分析预测治疗反应,筛选出最佳的新辅助治疗方案。自2010年以来,该研究已评估了23种药物,其中10种药物达到“毕业标准”,即预计3期试验成功率在85%以上。
 
“初版”I-SPY研究的入组患者,术前接受不同的新型药物联合紫杉醇序贯AC(阿霉素+环磷酰胺)。这是一种强化治疗模式,目的是尽可能使患者获得完全病理缓解(pCR)。
 
△I-SPY研究设计
 
I-SPY 2.2研究也是为了让患者最大化达到pCR,但同时把“化疗加减法(升降阶梯)”的理念融入其中。该研究分为3个阶段:
 
A阶段接受不含化疗的新型药物(减法),如果达到“预测残存肿瘤负荷(Predicted Residual CancerBurden,preRCB)”,则提前进行手术,达不到preRCB则进入B阶段;
 
B阶段会根据疗效预测亚型(RPS),在原有新型药物基础上联合紫衫(第一次加法),同样达到preRCB则可手术,否则进入C阶段;
 
C阶段则进行第二次加法,联合AC进行挽救性化疗
 
△I-SPY 2.2研究设计
 
为什么是Dato-DXd?
新型TROP-2 ADC的成绩可圈可点
 
Dato-DXd是靶向于TROP-2的新一代ADC,药物抗体比(DAR)更加均质、优化,载药活性强以及“旁观者效应”等药物特征,使其具有显著的增效减毒优势。1期TROPION-PanTumor01研究显示Dato-DXd在HR+/HER2-和TNBC中具有良好的抗肿瘤活性。去年ESMO大会报道的3期TROPION-Breast01研究证实,对于经治HR+/HER2-晚期乳腺癌,Dato-DXd可相较于医生选择的化疗(ICC)显著改善无进展生存期(PFS:6.9 vs 4.9个月,HR 0.63,P=0.0001)。
 
另一方面,Dato-DXd的载药是拓扑异构酶I抑制剂,而临床前研究显示,此类药物可增强抗肿瘤免疫反应以及提高抗PD-L1免疫治疗的效果。因此,Dato-DXd联合免疫检查点抑制剂可能具有良好的协同作用。这在去年ESMO大会报道的另一项1b/2期BEGONIA研究中得到证实,Dato-DXd联合PD-L1抑制剂度伐利尤单抗(Durva)用于晚期TNBC一线治疗可获得高达79%的客观缓解率(ORR)和13.8个月的中位PFS。
 
△BEGONIA研究和TROPION-Breast01研究结果
 
因此,这次ASCO大会报道的I-SPY 2.2研究,把目光聚焦在Dato-DXd之上。A阶段分别探讨了Dato-DXd单药或者联合Durva新辅助治疗的疗效和安全性,其中Dato-DXd单药队列的103例患者中有33例(32%)提前手术;Dato-DXd+Durva队列的106例患者中有35例(33%)提前手术。
 
△I-SPY 2.2研究Dato-DXd队列研究流程
 
△I-SPY 2.2研究Dato-DXd+Durva队列研究流程
 
I-SPY 2.2如何分型和考核?
影像学和分子分型的精准评估和预测
 
那么,I-SPY 2.2研究入组的是HR+/HER2-或者TNBC患者吗?达到怎样的疗效标准才允许患者提前手术?答案就在这项研究设计的两个重要概念RPS和preRCB之中。
 
如前所述,RPS即疗效预测亚型(Response-Predictive Subtype)。研究人员基于此前I-SPY研究990例患者的分子标志物分析,总结了6种RPS亚型:S1(HR+/HER2-/Immune-/DRD-)、S2(HR-/HER2-/Immune-/DRD-)、S3(HER2-/Immune+)、S4(HER2-/Immune-/DRD+)、S5(HER2+/基底样)、S6(HER2+/管腔样)。这些PRS分型与传统的HR和HER2分型有一定的交叉重复(见下图)。
 
△I-SPY 2.2研究的RPS分型
 
Dato-DXd±Durva两个队列的患者在治疗前通过活检确定RPS亚型,其中S1、S2、S3、S4这4种亚型的患者可以入组,属于传统亚型HR+/HER2-和TNBC患者。两个队列患者具体RPS亚型分布如下图所示。整体上有32%~38%的HR+/HER2-患者和49%~58%的TNBC患者存在免疫标志物阳性(Immune+)。
 
△两个队列患者RPS分型的分布情况
 
I-SPY 2.2新辅助治疗可否手术的“考核标准”,则是基于基线、第3周、第12周的核磁共振(MRI)检查和第12周的穿刺活检来确定是否达到preRCB,即预测残存肿瘤负荷(Predicted Residual Cancer Burden)。如果MRI的功能肿瘤体积(FTV)缩小程度达到阈值,且穿刺活检没有浸润性肿瘤,则为达到preRCB。既往的I-SPY 2研究显示,达到preRCB的患者中,术后残留疾病负荷(RCB)0/1级的比例可达96%,而未达到preRCB的患者这一比例仅为48%。由此可见,达到preRCB的患者有较高的可能性获得pCR;因此,I-SPY 2.2研究对这部分preRCB患者允许接受手术治疗。
 
△I-SPY 2.2研究的术前preRCB评估
 
△I-SPY 2研究不同亚型和preRCB状态患者的术后RCB分级
 
Dato-DXd联合免疫
在Immune+阳性亚型中“顺利毕业”
 
I-SPY 2.2对评价新型药物是否成功的标准仍与既往相似,即根据此类新型方案的疗效预测,如果进一步开展3期试验能否有85%以上的成功可能性。这次两个队列A阶段的成绩公布,哪种治疗方案在哪种分子亚型乳腺癌的新辅助治疗评估中能够“顺利毕业”呢?
 
在Dato-DXd+Durva的新辅助治疗中,免疫标志物阳性(Immune+)患者的pCR率达到了43%(20/40),模型pCR率(Modeled Rate)则高达65%,均超过阈值(40%)。此外,TNBC患者的pCR率和模型pCR率也分别达到了33%和44%。
 
△I-SPY 2.2研究Dato-DXd+Durva队列的pCR结果
 
Dato-DXd单药新辅助治疗的pCR率整体上没有达到预设的阈值(40%),其中HER2-/Immune+和HER2-/Immune-/DRD+患者的pCR率分别为31%和29%,而传统分型TNBC患者的pCR率则为35%。
 
△I-SPY 2.2研究Dato-DXd队列的pCR结果
 
在安全性方面,两个队列报道的不良事件(AE)类型与既往相同。我们主要关注联合免疫治疗是否显著增加毒副作用?从Dato-DXd+Durva队列来看,联合治疗最常见的不良事件是恶心、口腔炎、疲劳、皮疹、便秘、脱发等,但大多数为1/2级AE;Dato-DXd和Durva相关AE的停药率仅分别2%和5%。
 
△I-SPY 2.2研究Dato-DXd+Durva队列常见AE
 
此外,有4例患者发生3级免疫相关皮疹(4例),3级1型糖尿病、自身免疫性肝炎、急性肾损伤各1例,4级结肠炎1例。
 
△I-SPY 2.2研究Dato-DXd+Durva队列免疫相关AE
 
总结和点评
 
在I-SPY研究基础上,进阶版的I-SPY 2.2研究在试验设计方面增加了不少新的亮点,包括引入了分阶段的新辅助治疗“升降阶梯”策略,以及使用RPS和preRCB等新型分子亚型、影像学的分类和预测手段,将为乳腺癌的新辅助治疗实践提供更多可以借鉴的实施模式。
 
在药物治疗方面,Dato-DXd作为新一代ADC,已经在晚期HR+/HER2-和三阴性乳腺癌领域积累了一定的循证医学证据,具有积极的疗效和安全性。这次I-SPY 2.2研究结果给予我们以下一些提示。首先,在Dato-DXd单药或联合免疫治疗的新辅治疗中,整体上免疫标志物阳性(Immune+)的RPS分型患者pCR率更高,这种新型的分子分型方法与传统分子分型有所差异也有所交叉,并且能够一定程度上筛选出对Dato-DXd单药或联合免疫治疗效果更好的患者,将为Dato-DXd新辅助治疗提供更加精准的生物标志物指导。再者,Dato-DXd+Durva在Immune+患者中的模型pCR高达65%,这样一种无化疗的新辅助治疗方案的疗效数据十分令人鼓舞,相较于既往的新辅助化疗有较大幅度的提升,但该方案的临床应用仍限于达到preRCB以及具有Immune+标志物的人群。此外,这项研究主要根据preRCB来预测患者达到pCR的可能性高而提前接受手术,尽管既往数据显示preRCB与RCB 0/1有较高的一致性,但这种基于MRI和穿刺活检的评价方法,在当前的临床实践中对影像学和病理学提出了新的要求。
 
Dato-DXd+Durva已经达到“毕业门槛”,很有希望能够进一步开展3期临床试验,有望为Immune+的乳腺癌患者带来新辅助治疗获益;此外,I-SPY 2.2的后续治疗阶段仍在研究开展中,期待能够带来更多Dato-DXd新辅助治疗的参考信息。
 
王殊教授
医学博士,主任医师
现任北京大学人民医院乳腺中心主任,博士生导师
中国临床肿瘤学会乳腺癌专业委员会(CSCO-BC)常委
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会(CBCSG)常委
中华医学会外科学分会乳腺学组委员
 
参考文献
 
[1]Jane Lowe Meisel,et al.Rates of pathologic complete response(pCR)after neoadjuvant datopotamab deruxtecan(Dato):Results from the I-SPY2.2 trial.J Clin Oncol 42,2024(suppl 17;abstr LBA509)
 
[2]Rebecca Arielle Shatsky,et al.Rates of pathologic complete response(pCR)after datopotamab deruxtecan(Dato)plus durvalumab(Durva)in the neoadjuvant setting:Results from the I-SPY2.2 trial.J Clin Oncol 42,2024(suppl 17;abstr LBA501)
 
[3]Aditya Bardia,et al.Datopotamab Deruxtecan(Dato-DXd)in Advanced Triple-Negative Breast Cancer(TNBC):Updated Results From the Phase 1 TROPION-PanTumor01 Study.Cancer Res(2023)83(5_Supplement):P6-10-03.
 
[4]Peter Schmid,et al.Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)+durvalumab(D)as first-line(1L)treatment for unresectable locally advanced/metastatic triple-negative breast cancer(a/mTNBC):Updated results from BEGONIA,a phase Ib/II study.Annals of Oncology(2023)34(suppl_2):S334-S390.10.1016/S0923-7534(23)01260-7
 
[5]Aditya Bardia,et al.Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)vs chemotherapy in previously-treated inoperable or metastatic hormone receptor-positive,HER2-negative(HR+/HER2–)breast cancer(BC):Primary results from the randomised phase III TROPION-Breast01 trial.Annals of Oncology(2023)34(suppl_2):S1254-S1335.10.1016/S0923-7534(23)04149-2
 
[6]Angela DeMichele,et al.Reduction of anthracycline use with a combined imaging and pathology prediction model in the neoadjuvant I-SPY2 trial.Annals of Oncology(2023)34(suppl_2):S325-S333.10.1016/S0923-7534(23)01259-0

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

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