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星海论坛丨星辉熠熠,闪耀星海——李志高、葛睿、宋东、李南林教授共话乳腺癌新辅助治疗进展

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/6/18 14:20:51  浏览量:947

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《肿瘤瞭望》特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院李志高教授、复旦大学附属华东医院葛睿教授、吉林大学第一医院宋东教授、空军军医大学西京医院李南林教授就乳腺癌新辅助治疗相关研究进展进行介绍。

编者按:仲夏六月,渤海滨城、浪漫之都大连沉浸在星海广场曼妙的音乐中,以及一场别开生面的学术会议氛围中——大连星海医学论坛第五届肿瘤综合治疗学术会议于2024年6月14日盛大开幕,吸引了众多国内肿瘤名家参会交流。《肿瘤瞭望》特邀哈尔滨医科大学附属肿瘤医院李志高教授、复旦大学附属华东医院葛睿教授、吉林大学第一医院宋东教授、空军军医大学西京医院李南林教授就乳腺癌新辅助治疗相关研究进展进行介绍。
 
01
《肿瘤瞭望》:李志高教授,近年来,新辅助治疗理念在乳腺癌领域得到了快速发展,并深入临床实践。您如何看待新辅助治疗的平台作用?贵中心的乳腺癌新辅助治疗是否已呈常规化、规范化?

李志高教授:众所周知,乳腺癌是实体瘤中综合治疗效果最好的瘤种之一,在基于分期、分型和分层的个体化治疗理念下,乳腺癌患者也取得了较好的生存。乳腺癌患者的生存期较长,外科治疗是综合治疗的一部分,因此,作为外科医生,我们不但要考虑患者的手术治疗时机也要考虑患者各项功能的保护。
 
新辅助治疗是乳腺癌患者治疗中的重要组成部分,新辅助治疗的平台作用我总结为两方面:一方面新辅助治疗为手术(局部治疗)服务,在这种情况下,我们就可以把(局部晚期)不可手术的患者变成可手术,把不可保乳、保腋窝的患者变成可保乳、保腋窝,新辅助治疗为局部晚期患者提供了治疗机会。另一方面,新辅助治疗为全身治疗服务(药敏平台),这种情况下,我们则更加关注患者的生存。对于分型、分层新辅助治疗后整体治疗效果不好的患者(如non-pCR的患者),我们应进行强化治疗,这也新辅助治疗的“里程碑”式意义。
 
作为外科医生,我们原来的重点主要是如何把患者的手术做好,但现在来看,我们外科医生还要着眼于乳腺癌患者全局治疗方案的制定,以更好的为患者治疗进行排兵布阵。相信随着乳腺癌患者分型、分层治疗的进一步增加,会有更多患者从全程治疗中获益。
 
哈尔滨医科大学附属肿瘤医院乳腺外科目前分设四个病区,300多张床。去年我院统计的新发乳腺癌病例数为5672例,接受新辅助治疗的病例数为1145例,约占整体的病例的20.1%。我所在的乳腺外科二病区,这两类患者数分别为1835例和541例,接受新辅助治疗的患者约占30%,患者接受新辅助治疗后行腔镜手术,保乳率将近50%。总体而言,新辅助治疗使越来越多的患者实现了保乳、保腋窝,患者得益于新辅助治疗,生存期和整体生活质量都有了显著提升。
 
02
《肿瘤瞭望》:葛睿教授,今年ASCO大会新辅助治疗最引人注意的莫过于I-SPY 2.2研究。您如何看待该研究的新辅助治疗模式(药物呈逐级升阶,采用preRCB预测pCR并手术,采用RPS分型)以及Dato-DXd+免疫的新辅助治疗效果?

葛睿教授:ASCO大会刚刚落幕,我认为肯定会有一批像我一样的外科医生特别关注乳腺癌的新辅助治疗进展,因为我们都特别希望看到在晚期治疗领域中有较好治疗效果的药物,能进一步在早期领域中进行应用。尤其对于类似I-SPY 2.2这样的研究,我们关注度会更高。本次ASCO大会上,我们看到I-SPY 2.2系列研究中,两项研究(LBA501和LBA509)结果进行了公布,这也使我们对新辅助治疗有了更多的思考:
 
第一,Dato-DXd能否在这部分早期患者中取得和晚期一致性的疗效。BEGONIA研究提示,Dato-DXd联合度伐利尤单抗在1L治疗a/mTNBC中显示出了可控的安全性和较好的缓解率,因此,我们也想在早期阶段进一步验证这一结果,从而为早期TNBC患者新辅助治疗提供了新的选择。
 
第二,KEYNOTE-522将三阴性乳腺癌新辅助治疗带入了免疫治疗时代,但目前还有很多问题没有回答,如对于接受免疫治疗的患者,如果其新辅助治疗后患者达到pCR,辅助治疗阶段一定要用免疫治疗吗?此外,新辅助免疫治疗的时长也是值得我们进行考量的。
 
第三,此次大会上公布的I-SPY 2.2系列的两项结果,有些是在我意料之中的,但也有一些结论是在我意料之外的。如在LBA509研究中,Dato-DXd治疗组有近1/3的患者,在4个周期治疗后,得到较好的预测残留肿瘤负担(preRCB),从而免除化疗而直接进行手术。但是在统计学评估中,并没有达到推向Ⅲ期研究的效果,所以这也是在我意料之外的。I-SPY 2.2对于特定人群进行了进一步划分,这些人群也是值得我们关注的。如RPS分型中既往我们称之为三阴但免疫表达相对更高的患者,是有希望Dato-DXd单药治疗中取得较好pCR率的,这也给我们未来临床研究提供了更多的方向;preRCB预测评估系统,也可以作为新辅助精准治疗的手段。
 
LBA501是Dato-DXd联合度伐利尤单抗进行新辅助治疗的研究,应该说该研究取得阳性结果是在我意料之中的。该研究按照RPS亚型,再进行探索性分析,发现在4个疗程治疗的基础上,免疫阳性的患者pCR率可以达到65%。我相信,后续Ⅲ期研究中样本量扩大之后,ADC联合免疫治疗的模式应用的人群或许会更加广泛,pCR率也会更高。
 
随着更多临床试验的同步开展,Trop-2 ADC的数据逐步落地临床实践,我个人也非常期待更多研究数据能够快速回答临床较为关注的问题:1、哪些患者人群有可能用ADC来替代传统的化疗?2、ADC联合免疫适合哪些亚组人群?3、新的治疗方案相较于传统方案带来的是短期pCR率的提升还是长期生存的改善?4、免疫治疗时间延长,对于患者来说是否能有真正获益?5、无论是ADC药物还是免疫治疗药物,目前我们对它的了解都不够深入,两者联合后AE的管理应如何进行?以上这些问题仍需要多项研究数据进行探索,但是无论如何I-SPY 2.2系列两项研究结果的公布又为我们提供了新的思路和方向。

03
《肿瘤瞭望》:宋东教授,TNBC(新)辅助治疗加入卡铂以提高疗效的研究并不少见,今年ASCO大会也报道了韩国的PEARLY研究(LBA502)。您如何看待卡铂在TNBC新辅助治疗中的作用?

宋东教授:目前,新辅助治疗已经是早期三阴性乳腺癌(特别是高危患者)的标准治疗方案。
 
如果接受新辅助治疗的三阴性乳腺癌患者达到pCR,预示着其预后较好;若患者新辅助治疗后non-pCR,就预示着其预后不良,需要进一步进行辅助强化治疗。
 
一直以来,蒽环类和紫杉类药物都是三阴性乳腺癌新辅助治疗的基石。近年来,越来越多的证据也逐渐证明,铂类药物在三阴性乳腺癌新辅助治疗过程中,能够显著的提高患者的pCR率。所以越来越多的共识和指南,也不断将铂类在新辅助治疗中的推荐地位逐渐升级。目前,铂类相关的研究,在生存获益方面更多的是显示出EFS和DFS的获益,在OS获益方面,还是有一定争议的。
 
PEARLY是一项多中心、随机、开放标签的Ⅲ期研究,旨在评估卡铂联合蒽环类/紫杉方案与单用标准蒽环类/紫杉方案作为早期TNBC新辅助或辅助治疗的疗效和安全性。Ⅱ期或Ⅲ期TNBC患者被随机分配至卡铂组或标准治疗组,按机构、淋巴结状态、治疗背景(新辅助vs辅助)和gBRCA突变状态分层。标准治疗包括多柔比星和环磷酰胺(AC),随后进行紫杉治疗。试验组为AC治疗后给予卡铂和紫杉醇治疗。主要终点为EFS,而次要终点包括OS、浸润性无病生存期(IDFS)、无远处复发生存率(DRFS)、pCR率和安全性。
 
 
该研究共纳入了868例患者,在中位随访5年时,研究达到主要终点,与对照组相比,卡铂明显改善了EFS(82.3%vs.75.1%;HR 0.67;95%CI:0.49~0.92;P=0.012)。亚组分析显示,不同类别的患者均能获得一致的疗效。
 
 
次要终点OS也有显著改善趋势,IDFS和DRFS等次要终点也有利于卡铂治疗组。安全性评估与既往研究相一致。
 
 
对研究入组人群进一步进行分析,我们可以看出,入组的Ⅱ期患者约占80%,Ⅲ期患者约占20%,这和我们临床实践遇到的三阴性乳腺癌患者比例相似。EFS亚组分析中结果也显示,Ⅱ期患者获益率更高。在其他分层中,小于50岁患者人群、BRCA突变患者人群、淋巴结阴性患者人群均获益更多,该研究结果为早期三阴性乳腺癌患者的选择铂类治疗提供了更多的信心和数据支持,为铂类在早期三阴性乳腺癌患者治疗提供了更多的潜在可能性。
 
 
04
《肿瘤瞭望》:李南林教授,对于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗,您和团队在今年ASCO报道了两种新的方案,包括脂质体阿霉素(PLD)和白紫(Nab-P)代替传统阿霉素和紫杉,以及伊妥+吡咯替代妥妥双靶,能否分享一下这些最新的研究成果?

李南林教授:近几年,我们团队开展的研究主要聚焦于HER2阳性乳腺癌的新辅助治疗。作为乳腺外科医生,我们可能会更早接触早期乳腺癌患者,新辅助治疗平台给我们带来了更多施展的机会。
 
HER2阳性乳腺癌对于新辅助治疗更加敏感,更适合于新辅助治疗,更能从新辅助治疗中获益。2022年我们团队开展的单臂Brecan研究,将双靶抗HER2治疗延长至8个周期,并采用聚乙二醇化脂质体阿霉素(PLD)和白蛋白紫杉醇(Nab-P)代替阿霉素和紫杉醇(PldC+HP×4→Nab-P+HP×4)。实际上,该研究是对HER2阳性早期乳腺癌抗HER2治疗的传承。在蒽环、紫杉化疗时代,HER2阳性早期乳腺癌的pCR率并不高,但是联合曲妥珠单抗后,其pCR率就有了显著提升。联合曲帕双靶治疗后,我们可以从neosphere研究、PENOY研究中看到,4个疗程的THP较单靶又有显著提升。延长双靶治疗患者的pCR率是否能再进一步提高?这也是我们外科医生一直想尝试的。
 
我们团队之所以开展Brecan研究,是受到OPTI-HER研究启发,该研究为Ⅱ期临床研究,入组了不到100例HER2阳性乳腺癌患者,患者接受6个疗程的紫杉醇联合脂体阿霉素+HP新辅助治疗。研究结果显示,HER2富集型患者pCR率竟然高达80%。但是我认为该研究也有不足之处,该研究应用的联合方案,没选择序贯治疗方案。此外,该研究中的紫杉醇没有选择治疗效果最好的白蛋白紫杉醇,只是用了普通紫杉醇,因此,我想,如果我设计一个方案,蒽环和紫杉类药物都用最强的蒽环紫杉,而且用AC序贯T的治疗方案,同时全程联合HP会怎么样?
 
由此思路,我们设计了Brecan研究,该研究计划入组100多例患者,最终纳入了96例患者,方案的pCR率高达80.2%。而且我们还发现,该研究中三阳性乳腺癌患者pCR率更高,比单纯HER2阳性乳腺癌患者的pCR率要高,但是没有统计学差异。该研究给我们带来了更多信心,尤其对于三阳性乳腺癌患者,我们看到四药联合给其带来了pCR的获益。
 
在今年ASCO大会上,我们又报道了HER2阳性乳腺癌的治疗进展,在报道的研究中,我们把传统的T换成了白蛋白紫杉醇,H换成FC段修饰的大分子单抗(伊尼妥单抗),将P换成小分子TKI(吡咯替尼)。伊尼妥单抗联合吡咯替尼、白蛋白结合型紫杉醇新辅助治疗4个周期的初步结果显示,患者的pCR率达到66.5%,这确实要比我们看到的neosphere研究、PENOY研究中4个周期治疗的pCR率有提升了不少。尽管该研究样本量比较小,但是研究数据为我们带来了更多的信心。如果我们有机会开展Ⅲ期研究,我相信会有更多患者获益。如果患者获得远期生存获益,我想该方案有可能会改变我们的临床实践。值得一提的是,研究中所用的抗HER2治疗药物,在中国都有较好的可及性,多数地区已经纳入医保目录,患者能够用得起、用得上。我们中国研究者发起的研究,在国际舞台上亮相,也在一定程度上丰富了HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的临床策略。
 
李志高教授
哈医大附属肿瘤医院乳腺外科党支部书记
外科教研室副主任、二级教授、博士生导师、龙江名医
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会第二届整合肿瘤心脏病学分会常务委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会第二届委员
中华医学会肿瘤学分会第十一届委员会乳腺癌学组委员
《中华肿瘤防治杂志》第七届编委会编委
黑龙江省医师协会乳腺疾病专业委员会主任委员
黑龙江省生物工程学会第六届常务理事会副理事长
黑龙江省抗癌协会第三届乳腺癌专业委员会副主任委员
 
葛睿教授
复旦大学附属华东医院乳甲外科副主任
中国临床肿瘤学会CSCO青年专家委员会副主任委员
国家卫健委能力建设和继续教育中心肿瘤学专委会委员兼乳腺癌项目组秘书长
中国临床肿瘤学会CSCO患教专委会常委兼乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会CBCS委员
中国医疗保健国际交流促进会乳腺疾病分会常务委员
中国研究型医院学会乳腺专业委员会委员
上海市科普志愿者协会乳腺健康科普专委会副主任委员
上海市抗癌协会乳腺癌专委会兼癌症康复与姑息治疗专委会常务委员
上海市医学会外科分会乳腺癌学组委员
上海市卫生发展基金会首届医苑新星计划专业班班长
CA中文版编委,中国医学论坛报肿瘤编委,Frontiers in Oncology、JNCC审稿专家,中华肿瘤杂志青年编委
 
宋东教授
吉林大学第一医院普外中心乳腺外科
主任、教授、博士导师
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常委
中华医学会肿瘤学分会乳腺学组委员
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺学组委员
中整协科技创新与器官整复分会常委
中国医促会乳腺疾病防治分会常委
吉林省中西医结合学会乳腺病专业委员会主任委员
吉林省医疗保障协会乳腺疾病专业委员会主任委员
吉林省医师协会乳腺疾病专业委员会副主任委员
吉林省健康管理学会乳腺疾病专业委员会副主任委员
JCO中文版乳腺专刊编委;Frontier in Oncology编审
 
李南林教授
空军军医大学西京医院甲状腺乳腺血管外科
副主任医师、副教授、医学博士、硕士研究生导师
中国初级卫生保健基金会乳腺肿瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专家委员会常委
陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会常委
陕西省抗癌协会肿瘤综合治疗专业委员会委员
陕西省健康科普专家
1997年毕业于第四军医大学,长期从事普通外科临床工作,擅长乳腺癌和甲状腺癌的诊断和规范化治疗。目前承担国家自然科学基金和省部级基金多项。2008年评为学校“精品课程教员”。2009年4月成为学校首批“青年英才支持计划”资助对象。2014年荣立个人三等功一次。第一作者和通讯作者发表SCI论文30余篇,国家专利13项。主编(译)论著8部

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

本内容仅供医学专业人士参考


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