ASCO热评丨再添新证!Dato-DXd全人群覆盖成幻影,钟情非鳞NSCLC

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/6/17 13:05:56  浏览量:1202

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ICARUS-LUNG01[1]是一项多中心、单臂、II期研究,旨在评估Dato-DXd在经治的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的疗效、安全性和生物标志物的检测。研究入组人群为既往至少接受过一次治疗、ECOG评分0或1、有或无靶向基因组改变(AGA)的局部晚期或转移性NSCLC患者,每3周静脉注射Dato-DXd(6 mg/kg)直至病情进展或出现不可耐受的毒副作用。并对所有患者在基线、治疗期间(第3周或第6周)和治疗结束时进行肿瘤组织活检。研究的主要终点为研究者评估的客观缓解率(ORR);次要研究终点为持续缓解时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、临床获益率(CBR)、总生存期(OS)及安全性、耐受性。

崔艺蒙,马锐丨辽宁省肿瘤医院胸内二科
 
ICARUS-LUNG01[1]是一项多中心、单臂、II期研究,旨在评估Dato-DXd在经治的晚期非小细胞肺癌(NSCLC)患者中的疗效、安全性和生物标志物的检测。研究入组人群为既往至少接受过一次治疗、ECOG评分0或1、有或无靶向基因组改变(AGA)的局部晚期或转移性NSCLC患者,每3周静脉注射Dato-DXd(6 mg/kg)直至病情进展或出现不可耐受的毒副作用。并对所有患者在基线、治疗期间(第3周或第6周)和治疗结束时进行肿瘤组织活检。研究的主要终点为研究者评估的客观缓解率(ORR);次要研究终点为持续缓解时间(DOR)、无进展生存期(PFS)、临床获益率(CBR)、总生存期(OS)及安全性、耐受性。
 
ICARUS-LUNG01研究设计
 
无论总体人群还是亚组人群,ICARUS-LUNG01研究与TROPION-Lung01(TL01)研究在疗效评估方面的结果保持一致。ITT人群的ORR为26.0%(95%CI:17.4-34.6),DOR为7个月(95%CI:5.5-11.9),mPFS为3.6个月(95%CI:2.6-6.0),mOS为11.9个月。
 
亚组人群中,相较于鳞癌亚组,非鳞癌NSCLC更为获益,ORR高达30.5%(vs 5%),mPFS和mOS均有近2倍的提升(mPFS:4.8个月vs 2.9个月;mOS:12.6个月vs 6.3个月)。
 
总体人群的PFS和不同组织学类型患者的PFS
 
安全性方面,与既往TROPION系列研究相比未出现新增的严重不良事件。≥3级治疗相关的不良事件(TRAEs)发生率为24.0%,最常见的TRAEs依然是口腔炎(48.0%)和恶心(47.0%)。总而言之,Dato-DXd耐受性良好,安全性可控。
 
ICARUS-LUNG01研究的安全性
 
值得注意的是,该项研究的新颖之处在于为明确与治疗反应性相关的生物标志物进行一系列的生物信息学分析,包括TROP2表达、TROP2动力学和空间分布(通过AI数字病理学)、基因组学、转录组学、空间蛋白质组学(通过成像质谱分析)和循环肿瘤细胞(CTCs)。通过组织学染色评分预测TROP2蛋白表达与mPFS的关联。TROP2低表达(H-score<100)患者的mPFS为2.0个月(95%CI:0.7-2.2),中度表达(H-score:100-200)患者的mPFS为6.1个月(95%CI 2.1-9.2;HR=0.37),而高表达(H-score≥200)患者的mPFS为3.5个月(95%CI 2.6-5.5;HR=0.50)。以上结果提示TROP2中-高表达患者更能从Dato-DXd中获益。
 
TROP2表达与患者的PFS
 
测序分析提示无驱动基因突变与Dato-DXd的药物反应性之间有显著关联。这一结果与ESMO ASIA公布的“伴有AGA的NSCLC患者接受Dato-DXd治疗后mPFS更获益”存在出入,不除外样本量过少及检测手段不同导致的数据差异。
 
基因突变与Dato-DXd治疗反应性
 
功能分析的结果显示,DNA复制、DNA错配修复、DNA损伤及免疫相关通路的激活可能与Dato-DXd耐药相关。我们猜测基因组不稳定及肿瘤免疫原性的降低可能是Dato-DXd耐药的相关机制。维持基因组稳定性及肿瘤免疫原性可能是攻克Dato-DXd耐药困境的新思路。
 
Dato-DXd与基因表达调节
 
ADC药物有效性处于瓶颈,晚期NSCLC后线治疗止步不前,新型治疗模式亟待探索
 
自“Magic Bullet”概念提出以来,百余年间,抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate,ADC)药物通过结构优化持续拓宽治疗领域,拉开了泛偶联时代的巨幕,开创了肿瘤治疗模式的新纪元。
 
人滋养细胞表面抗原2(TROP2)是一种I型跨膜糖蛋白,高达64%的肺腺癌和75%的肺鳞状细胞癌中可观察到TROP2高表达[3]。TROP2靶向ADC药物已崭露锋芒,包括Dato-DXd、Sacituzumab govitecan(SG)、SKB264[4-7]。其中,Dato-DXd兼具高活性载荷、稳定的特异性四肽可裂解连接子、经过疗效和安全性评估的DAR值等独特属性备受关注。2023年的ESMO大会上,Dato-DXd凭借TROPION-Lung 01(TL01)的III期临床研究的阳性结果率先冲出重围[2],在TROP2靶向ADC赛道上拔得头筹,成为NSCLC精准治疗“后浪”中的典型代表。
 
从研究设计上来看,ICARUS-LUNG01研究延续了TL01研究“全方位开放大格局”,前线治疗不设限、从无基因突变到有基因突变的全人群全面覆盖。从疗效角度分析,ICARUS-LUNG01研究中Dato-DXd没有显著延长总体人群的mPFS和mOS;而在非鳞NSCLC患者亚组中,Dato-DXd的mPFS和mOS改善具有统计学意义。有趣的是,近期阿斯利康和第一三共公布了TL01研究新鲜出炉的主要终点OS的结果与ICARUS-LUNG01研究的mOS数据如出一辙。ICARUS-LUNG01研究貌似是对TL-01研究的反向验证,依旧强调仅有非鳞NSCLC是Dato-DXd潜在获益优势人群。再次证实对于总体人群而言,ICARUS-LUNG01研究是‘失败’的,究其原因,在于实验设计上过于激进和理想化,急于证实Dato-DXd可覆盖晚期NSCLC全人群的后线治疗,而实际上,当前的Dato-DXd无法“包打天下”,聚焦为非鳞NSCLC更为稳妥。从安全性方面来看,Dato-DXd进行结构优化后具有高选择性、高抗肿瘤活性以及半衰期明显缩短,不良反应耐受度较前提升,但依然需要关注脱靶效应导致的间质性肺炎等不良事件的发生。由此可见,Dato-DXd似乎为打破免疫或靶向治疗耐药后的治疗僵局带来曙光,为晚期NSCLC患者的后线治疗迎来新选择,但实际上Dato-DXd需要通过改进ADC药物的旁观者效应,寻找更多靶点的抗体偶联药物等方式来提升整体治疗效果,为更多晚期NSCLC患者带来生存时间和生活质量的双重获益。
 
另外,ADC的耐药机制极为复杂。在信息化浪潮涌动下的大数据时代,生物标志物以及药物靶点的开发是肿瘤精准治疗以及解决ADC药物耐药的必然方向。ICARUS-LUNG01研究揭示通过生物标志物来预测ADC药物的疗效以及药物反应性,实现个体化精准治疗值得期待。因此,致力于加快开展生物标志物相关的基础研究和临床转化任重道远。
 
时节如流,击鼓催征。Dato-DXd全面布局肺癌领域,期待更多临床研究结果的公布为Dato-DXd在晚期NSCLC的全程治疗提供更高级别的循证医学支撑。Dato-DXd相关的研究数据尚未成熟,乾坤未定,希望在“兵家必争之地”——TROP2 ADC药物赛道上继续维持“百家争鸣”的局面,突破桎梏,为晚期NSCLC患者带来生存曙光。值得注意的是,生物标志物的筛选与探寻势必引领个体化治疗新风向。
 
参考文献
 
[1]David Pl,Nathalie C,Marie W,et al.ICARUS-LUNG01:A phase 2 study of datopotomab deruxtecan(Dato-DXd)in patients with previously treated advanced non-small cell lung cancer(NSCLC),with sequential tissue biopsies and biomarkers analysis to predict treatment outcome.2024 ASCO.Abstract 8501.
 
[2]M.Ahn,A.E.Lisberg,L.Paz-Ares,et al.Datopotamab deruxtecan(Dato-DXd)vs docetaxel in previously treated advanced/metastatic(adv/met)non-small cell lung cancer(NSCLC):Results of the randomized phase III study TROPION-Lung01.ESMO 2023.LBA12.
 
[3]Inamura K,Yokouchi Y,Kobayashi M,et al.Association of tumor TROP2 expression with prognosis varies among lung cancer subtypes.Oncotarget.2017 Apr 25;8(17):28725-28735.
 
[4]Shimizu Toshio,Sands Jacob,Yoh Kiyotaka,et al.First-in-Human,Phase I Dose-Escalation and Dose-Expansion Study of Trophoblast Cell-Surface Antigen 2-Directed Antibody-Drug Conjugate Datopotamab Deruxtecan in Non-Small-Cell Lung Cancer:TROPION-PanTumor01.JOURNAL OF CLINICAL ONCOLOGY.2023;41(29):4678-4687.doi:10.1200/JCO.23.00059.
 
[5]Bardia A,Messersmith W A,Kio E A,et al.Sacituzumab govitecan,a Trop-2-directed antibody-drug conjugate,for patients with epithelial cancer:final safety and efficacy results from the phase I/II IMMU-132-01 basket trial.ANNALS OF ONCOLOGY.2021;32(6).2021.03.005.
 
[6]B.C.Cho.Sacituzumab Govitecan+Pembrolizumab in 1L Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer:Preliminary Results of the EVOKE-02 Study,2023 WCLC,OA05.04
 
[7]Afshin Dowlati,et al.Sacituzumab govitecan(SG)as second-line(2L)treatment for extensive stage small cell lung cancer(ES-SCLC):Preliminary results from the phase 2 TROPiCS-03 basket trial.2023 ESMO.1990MO.
 
马锐教授
辽宁省肿瘤医院胸内二科主任,肿瘤学博士,
中国医科大学、大连医科大学硕士研究生导师。
学术兼职:中国临床肿瘤学会理事会理事,中国老年学学会老年肿瘤专业委员执行委员,中国老年学学会老年肿瘤专业委员肺癌分委会常务委员,中国医药教育协会肺部肿瘤专委会常务委员,辽宁省生命科学学会常务理事,中国抗癌协会肺癌专业委员会委员,辽宁省抗癌协会理事会理事,辽宁省生命科学学会肺癌专业委员会主任委员,辽宁省抗癌协会肿瘤转移专业委员会主任委员,辽宁省抗癌协会肿瘤标志物专业委员会副主任委员,辽宁省医学会内科学分会委员会常务委员,辽宁省生命科学学会老年肿瘤专业委员会常务委员,沈阳市医学会肺部肿瘤学分会副主委,中国肿瘤生物治疗杂志、中国实用内科、医学与哲学,沈阳医学院学报等多家杂志编委及审稿专家。沈阳市领军人才。
主持省部级、市级课题9项,获辽宁省科技进步三等奖2项、沈阳市科技进步二等奖1项,第一及通讯作者发表论文50余篇。
 
崔艺蒙
辽宁省肿瘤医院胸内二科医师,肿瘤学博士。
肿瘤大数据与真实世界研究专业委员会委员,多原发和不明原发肿瘤专业委员会委员。第一作者发表论文3篇。

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

本内容仅供医学专业人士参考


非小细胞肺癌

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