ASCO前沿速递丨王瓯晨教授:T-DXd再奏命运交响曲,晚期乳腺癌有望迎来新的治疗变革

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/6/4 16:57:05  浏览量:815

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既往报道的DESTINY-Breast(DB)系列研究犹如激荡的生命交响曲,已经屡次刷新了晚期乳腺癌的治疗格局。在近日举行的2024年美国临床肿瘤学会年会(ASCO 2024)上,DB-06和DB-07研究入选了大会的口头报告,前者是DB-04研究的“续章”,T-DXd继续向HER2低表达晚期乳腺癌(HER2-L ABC)的治疗前线和更广人群拓展;后者是DB-09研究的“前奏”,T-DXd单药或联合帕妥珠单抗用于HER2阳性晚期乳腺癌(HER2+ABC)一线治疗展现了令人鼓舞的初步疗效和安全性。《肿瘤瞭望》特邀温州医科大学附属第一医院王瓯晨教授解析这些ASCO前沿进展如下。

编者按:既往报道的DESTINY-Breast(DB)系列研究犹如激荡的生命交响曲,已经屡次刷新了晚期乳腺癌的治疗格局。在近日举行的2024年美国临床肿瘤学会年会(ASCO 2024)上,DB-06和DB-07研究入选了大会的口头报告,前者是DB-04研究的“续章”,T-DXd继续向HER2低表达晚期乳腺癌(HER2-L ABC)的治疗前线和更广人群拓展;后者是DB-09研究的“前奏”,T-DXd单药或联合帕妥珠单抗用于HER2阳性晚期乳腺癌(HER2+ABC)一线治疗展现了令人鼓舞的初步疗效和安全性。《肿瘤瞭望》特邀温州医科大学附属第一医院王瓯晨教授解析这些ASCO前沿进展如下。
 
命运交响曲第6章:
T-DXd治疗HER2-L ABC向前再跨一步
 
具有里程碑意义的DB-04研究打破了抗HER2治疗的二元格局,国内外权威指南已将HER2低表达(HER2-L)晚期乳腺癌(ABC)作为新的治疗分类。本次ASCO大会进一步报道了3期DB-06研究的阳性结果,为T-DXd治疗HER2-L ABC再添力证。
 
DB-04研究[1]入组患者为内分泌治疗进展且接受过1~2线化疗的HER2低表达(IHC2+且ISH-,或IHC1+)转移性乳腺癌,无论是总体人群还是HR+患者均有显著的无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)改善。而DB-06研究[2]入组患者相较DB-04更靠前,既往未接受过晚期化疗,仅接受过≥2线晚期ET±靶向治疗,或者CDK4/6i+ET一线治疗6个月内发生进展或辅助ET≤24个月内复发;而且涵盖了HER2低表达(IHC2+且ISH-,或IHC1+)和HER2超低表达(0<IHC<1+)患者。入组患者随机接受T-DXd(5.4 mg/kg Q3W)或研究者选择的化疗(TPC,卡培他滨、紫杉醇、白蛋白结合型紫杉醇)。研究的主要终点是经盲法独立中心(BICR)评估的HR+/HER2低表达患者的PFS。
 
△研究设计
 
截至2024年3月18日,共入组866例患者(HER2低表达,n=713;HER2超低表达,n=153);其中90.4%的患者既往接受过CDK4/6抑制剂治疗。TPC组患者的化疗方案比例,卡培他滨为59.8%,白蛋白结合型紫杉醇为24.4%,紫杉醇为15.8%。
 
在HER2低表达患者中,T-DXd组的中位PFS相较于TPC组延长5.1个月(13.2 vs 8.1个月),疾病进展风险显著降低38%(HR 0.62,95%CI:0.51~0.74,P<0.0001);在HER2超低表达(13.2 vs 8.3个月,HR 0.78,95%CI:0.50~1.21)和意向性治疗人群(ITT)(13.2 vs 8.1个月,HR 0.63,95%CI:0.53~0.75,P<0.0001)中,疾病进展风险则分别降低22%和37%。
 
△HER2低表达、超低表达、ITT人群的PFS
 
T-DXd组和TPC组的中位治疗持续时间分别为11.0个月和5.6个月。在首次中期分析时,OS数据尚不成熟,但已显示获益趋势,HER2低表达人群的HR为0.83(95%CI:0.66~1.05,P=0.1181;中位随访时间,18.6个月),HER2超低表达人群的HR为0.75(95%CI:0.43~1.29),ITT人群的HR为0.81(95%CI:0.65~1.00)。
 
在疗效方面,HER2低表达(56.5%vs 32.2%)、HER2超低表达(61.8%vs 26.3%)和ITT人群(57.3%vs 31.2%)中T-DXd组的ORR均有不同幅度的提升。
 
△HER2低表达、超低表达、ITT人群的ORR
 
在安全性方面,T-DXd组≥3级治疗相关不良事件(TRAE)发生率为40.6%,TPC组为31.4%。在接受T-DXd治疗的患者中,有49例(11.3%)发生了间质性肺病/非感染性肺炎(ILD/p),但大多数为1/2级事件(3/4级事件率为0.7%,5级事件率为0.7%);TPC组有1例ILD/p事件(0.2%,为2级)。
 
△两组患者的安全性汇总
 
继DB-04研究打开HER2低表达的治疗格局后,DB-06研究再次向前拓展至没有接受过化疗的HR+晚期乳腺癌患者,而且纳入了HER2超低表达人群,结果显示T-DXd在主要终点HER2低表达人群中有显著的PFS获益,ITT人群和HER2超低表达也显示积极的获益趋势。期待该研究能够进一步改写临床实践,让更多HR+晚期乳腺癌患者提前获得T-DXd治疗带来的生存获益;此外,DB-08研究也在探讨更多T-DXd联合治疗HR+/HER2低表达晚期乳腺癌的可行性,以期进一步提高疗效、增加获益。T-DXd将继续奏响更多乳腺癌患者的命运交响曲。
 
命运交响曲第7章:
T-DXd一线治疗HER2+ABC蓄势待发
 
DB-03研究在HER2+ABC二线治疗的生存获益堪称“一骑绝尘”,T-DXd已成为国际指南推荐的二线新标准,本次ASCO大会报道了DB-03研究的总生存数据显示,T-DXd二线治疗的中位OS长达52.6个月,相较于T-DM1延长近10个月(HR 0.73)[3],在数值上已经接近既往一线治疗CLEOPATRA研究的中位OS(57.1个月)[4]。那么,T-DXd能否进一步挑战当前一线治疗标准,在众人期待的DB-09研究登场之前,DB-07研究奏响了一曲激昂的前奏。
 
DB-07是一项两阶段、多模块的1/2期研究[5],旨在探讨基于T-DXd的不同联合方案用于HER2+ABC治疗的疗效和安全性。本次ASCO大会报道了T-DXd单药(5.4 mg/kg Q3W)或联合帕妥珠单抗(420 mg IV Q3W,负荷剂量840mg)作为HER2+ABC一线治疗的模块。T-DXd组和T-DXd+帕妥珠单抗组分别有75例和50例患者;分别中位随访19.2个月和20.6个月,两组中位年龄均为57岁。
 
△研究设计
 
△基线特征
 
在疗效方面,T-DXd组和T-DXd+帕妥珠单抗组确认的ORR分别为76.0%和84.0%,其中CR率和PR率分别为8.0%和68.0%、20.0%和32.0%。12个月PFS率分别为77.3%和89.4%。
 
△研究者评估的疗效
 
△两组的无进展生存期
 
在安全性方面,最常见的不良事件是恶心,T-DXd组和T-DXd+帕妥珠单抗组的发生率分别为70.7%和68.0%,≥3级恶心分别为4.0%和0%;两组的腹泻发生率分别为34.7%和60.0%,≥3级腹泻分别为2.7%和6.0%;均没有报告≥4级的恶心或腹泻事件;两组分别有6例(8.0%)和5例(10.0%)患者报告了与药物相关的间质性肺病(ILD)/非感染性肺炎,而且均为≤2级的轻度不良事件。T-DXd组报告了1例与治疗无关的死亡事件(急性COVID-19后综合征)。
 
△两组的不良事件汇总
 
从这项初步研究结果来看,T-DXd单药或联合帕妥珠单抗的安全性良好,不良事件与既往报道一致,尤其是没有发生≥3级的ILD/非感染性肺炎事件;而且两种方案一线治疗的ORR接近或超过80%,展现了令人鼓舞的疗效。DB-07研究和DB-09研究仍在开展中,前者将提供更多T-DXd联合治疗的信息,后者将在3期随机对照研究中进一步验证T-DXd单药或联合帕妥珠单抗对比THP(紫杉醇+曲妥珠单抗+帕妥珠单抗)的疗效和安全性,期待T-DXd能够再次改变HER2+晚期乳腺癌的治疗格局。
 
总结
 
T-DXd作为新型ADC的优秀代表,在过去两年里取得了一系列的突破性进展,包括树立新的二线治疗标准,以及推动了HER2低表达的分类治疗。本次ASCO大会上,T-DXd再次奏响了乳腺癌治疗的命运交响曲,3期DB-06研究进一步向HER2-L ABC治疗前线拓展,并扩大至超低表达人群;1/2期DB-07研究中T-DXd单药或联合帕妥珠单抗用于HER2+ABC一线治疗展现了令人鼓舞的疗效和安全性,使得大家对一线治疗的3期DB-09研究充满信心。
 
参考文献
 
[1]Modi S,Jacot W,Yamashita T,et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022;387(1):9-20.doi:10.1056/NEJMoa2203690
 
[2]Giuseppe Curigliano,et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs physician’s choice of chemotherapy(TPC)in patients(pts)with hormone receptor-positive(HR+),human epidermal growth factor receptor 2(HER2)-low or HER2-ultralow metastatic breast cancer(mBC)with prior endocrine therapy(ET):Primary results from DESTINY-Breast06(DB-06).ASCO 2024;Abstract LBA1000
 
[3]Erika Hamilton,Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)vs trastuzumab emtansine(T-DM1)in patients(pts)with HER2+metastatic breast cancer(mBC):Updated survival results of DESTINY-Breast03.ASCO 2024;Abstract 1025
 
[4]Swain SM,Miles D,Kim SB,et al.Pertuzumab,trastuzumab,and docetaxel for HER2-positive metastatic breast cancer(CLEOPATRA):end-of-study results from a double-blind,randomised,placebo-controlled,phase 3 study.Lancet Oncol.2020;21(4):519-530.doi:10.1016/S1470-2045(19)30863-0
 
[5]Fabrice Andre,et al.DESTINY-Breast07:Dose-expansion interim analysis of T-DXd monotherapy and T-DXd+pertuzumab in patients with previously untreated HER2+mBC.ASCO 2024;Abstract 1009
 
王瓯晨教授
医学博士、博士生导师、主任医师
温州医科大学附属第一医院
乳腺外科科主任、主任医师、博士生导师
浙江省卫生创新人才
浙江省医药卫生科技奖二等奖
2020中国乳腺癌个人学术影响力TOP100
美国加州大学Cedars Sinai医学中心访问学者
中国肿瘤临床学会CSCO乳腺专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国整形美容学会肿瘤整复分会委员
中国抗癌协会肿瘤标志专委会ctDNA技术专家委员会委员
中国医药教育协会乳腺疾病专委会委员兼浙江省常委
长江学术带乳腺联盟浙江省常委
浙江省抗癌协会乳腺专委会副主任委员
浙江医师协会乳腺肿瘤专委会副主任委员
浙江省中西医结合学会乳腺病专委会副主任委员
温州市抗癌协会乳腺癌专委会主任委员

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

本内容仅供医学专业人士参考


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