ASCO中国之声丨李南林教授:RC48用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的有效性和安全性数据披露

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/5/31 11:12:12  浏览量:915

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2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会将于美国东部时间5月31日至6月4日在芝加哥举行。由空军军医大学西京医院李南林教授领衔,聚焦于靶向HER2的抗体偶联药物(ADC)RC48在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中有效性和安全性的单中心、单臂Ⅱ期临床研究数据披露,该研究结果显示,尽管RC48在达到病理完全缓解率(pCR)方面较传统化疗联合靶向治疗较低,但其在快速减小肿瘤体积、实现中度至重度缓解方面的效果显著,且安全性高,毒副反应较小。这一发现为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗提供了新的选择,并有望拓宽国产ADC药物的适应症。本文特就相关数据进行报道。

杨继鑫,杨玉庆,温鑫鑫,巫姜,余婧,王磊,胡文钰,徐东东,雒家玲,马文,李南林
通讯作者:李南林
作者单位:中国,西安,空军军医大学西京医院甲状腺乳腺血管外科
 
编者按:2024年美国临床肿瘤学会(ASCO)年会将于美国东部时间5月31日至6月4日在芝加哥举行。由空军军医大学西京医院李南林教授领衔,聚焦于靶向HER2的抗体偶联药物(ADC)RC48在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中有效性和安全性的单中心、单臂Ⅱ期临床研究数据披露,该研究结果显示,尽管RC48在达到病理完全缓解率(pCR)方面较传统化疗联合靶向治疗较低,但其在快速减小肿瘤体积、实现中度至重度缓解方面的效果显著,且安全性高,毒副反应较小。这一发现为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗提供了新的选择,并有望拓宽国产ADC药物的适应症。本文特就相关数据进行报道。
 
研究简介
 
背景:通常在新辅助治疗中达到pCR的乳腺癌患者预后相对较好。ADC药物在新辅助治疗过程中能否取代传统的化疗联合HER2双靶治疗仍然有待探究。RC48是一种新开发的靶向HER2的ADC药物,载药为小分子毒素MMAE,具有可裂解连接子和旁观者效应(Bystander effect),既能杀伤HER2阳性的肿瘤细胞,也能有效的杀伤HER2低表达或表达不均质的肿瘤细胞。本研究旨在探索RC48在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗过程中的效果及安全性。
 
方法:拟入组≥18岁的HER2阳性乳腺癌,肿瘤大小>20mm或证实腋窝淋巴结转移的患者30例。给予RC48(2.5mg/kg,q14d,6周期)后接受手术。术后给予EC q21d,4周期,之后给予曲妥珠单抗联合帕妥珠单抗维持治疗1年。主要研究终点为客观缓解率(ORR)和病理完全缓解率(pCR)。
 
结果:在提交本摘要时已成功入组23例患者,截止2024年2月4日,已经全部完成手术治疗。入组患者的中位年龄为45岁(38~70岁)。13.0%(3例)的患者达到了病理完全缓解率(pCR),78.3%(18例)达到部分缓解(PR),8.7%(2例)的患者出现疾病进展(PD)。客观缓解率(ORR)为91.3%。12例初始腋窝淋巴结阳性的患者有42%(5例)术后转阴。17例HR阴性HER2阳性的患者中11.8%(2例)达到pCR。根据患者靶病灶缩小比例分为0-50%(轻度缓解)、51%-75%(中度缓解),76%-100%(重度缓解)。在HR阴性HER2阳性亚型中,23%(4例)的患者为轻度缓解,77%(13例)的患者为(中度-重度缓解)。目前已入组6例HR阳性患者,16.7%(1例)的患者达到pCR。100%(6例)的HR阳性HER2阳性亚型患者肿瘤缩小>50%,达到中度-重度缓解。目前所有患者未发现相关的严重(3/4级)毒性报告。
 
结论:我们目前的数据显示RC48新辅助治疗HER2阳性乳腺癌患者,虽然pCR率较传统化疗联合靶向治疗低,但快速减小肿瘤体积的效果较好,中度-重度缓解率达到82.6%。另外,对于HR阳性HER2阳性乳腺癌,本研究的ORR率达到100%,显示新型ADC对于ER和HER2之间的Crosstalk有明显抑制作用,期待Destiny Breast 11研究能显示出类似结果。同时本方案对于腋窝淋巴结阳性的患者而言,有着很高的转阴概率。
 
综上所述,RC48对于HER2阳性乳腺癌是一种潜在的有效新辅助治疗方案,同时毒副反应较小,安全性高且患者的依从性好。本临床试验已于clinicaltrials.gov进行注册(NCT05134519)。
 
研究者说
 
ADC是一类将小分子细胞毒性药物偶联于抗体的药物,由单抗、化学药物及连接物(Linker)3部分共同组成。ADC药物既有抗体靶向性,又结合了小分子药物的杀伤性,因而能够实现普通抗体无法达到的治疗效果实现精准治疗的目的,从而为肿瘤患者带来更多的治疗机会。近年来,国内外针对HER2靶点的ADC药物在多个瘤种进行了探索并取得了成功。T-DM1是一款最早诞生的靶向HER2的ADC药物,其2013年在美国获批上市,2020年1月在中国上市。而维迪西妥单抗(RC48-ADC)成为我国第一款递交上市申请的自主研发ADC药物。
 
RC48是一种新型的HER2 ADC,是重组的人源化抗HER2单克隆抗体通过连接子(Linker)偶联微管抑制剂单甲基奥利司他汀E(MonomethylAuristatinE,MMAE),相较于T-DM1,RC48的vc-MMAE连接子是可裂解的(cleavable)——仅需一个酶水解反应,小分子毒素便可迅速释放。而T-DM1的连接子不可裂解,需要溶酶体将整个单抗缓慢水解后,LyS-MCC-DM1分子才能得以释放。此外,RC48还具有旁路杀伤作用,小分子毒素杀死肿瘤细胞从细胞中释放后,可继续对周围的(肿瘤)细胞造成旁路杀伤。
 
临床前研究结果显示,RC48-ADC通过2个主要途径发挥抗肿瘤作用:一是通过抑制HER2激活的下游信号通路(如PI3K/AKT)而干扰细胞的转录、生长和增殖等作用;二是小分子MMAE的干扰微管形成作用,主要表现为使微管解聚从而诱导细胞周期阻滞在G2期。此外,体外研究已证明RC48-ADC对HER2过表达的癌症细胞发挥抗体依赖细胞介导的细胞毒性作用(ADCC)效应而起到肿瘤抑制作用。
 
本研究为单中心、单臂Ⅱ期临床研究,目的是评价注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂(RC48)治疗HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的有效性、安全性(NCT05134519)。率先探索了国产ADC药物RC48在HER2阳性乳腺癌新辅助治疗中的疗效,有望拓宽国产ADC药物的适应症,为HER2阳性乳腺癌新辅助治疗提供更多选择。
 
李南林教授
空军军医大学西京医院甲状腺乳腺血管外科
副主任医师、副教授、医学博士、硕士研究生导师
中国初级卫生保健基金会乳腺肿瘤专业委员会副主任委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会委员
中国临床肿瘤学会(CSCO)患者教育专家委员会常委
陕西省抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会常委
陕西省抗癌协会肿瘤综合治疗专业委员会委员
陕西省健康科普专家
1997年毕业于第四军医大学,长期从事普通外科临床工作,擅长乳腺癌和甲状腺癌的诊断和规范化治疗。目前承担国家自然科学基金和省部级基金多项。2008年评为学校“精品课程教员”。2009年4月成为学校首批“青年英才支持计划”资助对象。2014年荣立个人三等功一次。第一作者和通讯作者发表SCI论文30余篇,国家专利13项。主编(译)论著8部

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

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