当前位置:肿瘤瞭望>资讯>快讯>正文

李敏教授:免疫时代SCLC治疗进展和探索丨2024中华肺癌学术大会

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/5/27 11:35:53  浏览量:848

肿瘤瞭望版权所有,谢绝任何形式转载,侵犯版权者必予法律追究。

2024中华肺癌学术大会于2024年5月17-19日在上海召开,本次会议设置了一个主会场和5个分会场。在分会场1-肺癌免疫治疗与小细胞肺癌专场,中南大学湘雅医院呼吸科李敏教授作报告《免疫时代:SCLC治疗进展和探索》。本文介绍这项报告的主要内容。

2024中华肺癌学术大会于2024年5月17-19日在上海召开,本次会议设置了一个主会场和5个分会场。在分会场1-肺癌免疫治疗与小细胞肺癌专场,中南大学湘雅医院呼吸科李敏教授作报告《免疫时代:SCLC治疗进展和探索》。本文介绍这项报告的主要内容。
 
小细胞肺癌(SCLC)约占所有肺癌的15%,约30%的SCLC在确诊时为局限期,70%为广泛期。既往广泛期小细胞肺癌(ES-SCLC)的标准一线化疗方案为铂类(卡铂或顺铂)联合依托泊苷,但一线化疗作为SCLC的“基石”药物疗效有限,易发生耐药进展,直至“免疫+化疗方案”开启了SCLC治疗新篇章。
 
小细胞肺癌治疗策略演变
 
小细胞肺癌治疗新进展-突破篇

ES-SCLC一线治疗进展
 
在IMpower133研究中,阿替利珠单抗+化疗组vs.单独化疗组的中位总生存(mOS)为12.3个月和10.3个月(HR=0.76),中位无进展生存(mPFS)分别为5.2和4.3个月(HR=0.77)。在CASPIAN研究中,度伐利尤单抗+化疗vs.单独化疗组的mOS分别为12.9和10.5个月(HR=0.71),mPFS分别为5.1和5.5个月(HR=0.80),3年OS率分别为17.6%和5.8%。CASPIAN中国队列与全球队列获益趋势一致,mOS为14.4个月(化疗组10.9个月)。IMpower133和CASPIAN研究成功开启了ES-SCLC免疫治疗的新时代,使得PD-L1抑制剂联合化疗成为ES-SCLC的一线治疗新标准。CASPIAN研究3年数据证明免疫联合治疗带来持久的生存获益,真实世界数据进一步验证其临床疗效。
 
以CAPSTONE-1、ASTRUM-005为代表的新型PDx联合化疗方案,进一步验证了免疫检查点抑制剂(ICIs)在ES-SCLC一线的应用。CAPSTONE-1研究中阿得贝利单抗(PD-L1)联合化疗vs.单用化疗组的mOS分别为15.3 vs 12.8(P=0.0017)。ASTRUM-005研究中斯鲁利单抗(PD-1)联合化疗vs.单用化疗组的mOS分别为15.4 vs 10.9个月(P<0.001)。
 
SKYSCRAPER-02研究评估了IMpower133方案联合新型ICI的方案,Tiragolumab+阿替利珠单抗+EC一线治疗ES-SCLC患者未能延长ES-SCLC的生存期。
 
ETER 701研究是第一项评估安罗替尼+EC±新型PD-L1抑制剂贝莫苏拜单抗(Benmelstobart)vs安慰剂+EC一线治疗ES-SCLC的III期随机临床研究,截至时间2022年5月14日(中位随访时间14.0个月),公布的四药组mOS为19.3个月(vs化疗组11.9个月)。
 
PAVE是一项探索PD-L1抗体阿维鲁单抗(Avelumab)嵌入到铂类-依托泊苷化疗治疗ES-SCLC的II期研究,未达到其主要终点(即1年PFS率从10%改善至25%)。
 
我国学者开展的LEAD研究显示,度伐利尤单抗和EP基础上联合低剂量放疗(LDRT)(15 Gy/5f)显示了良好的疗效,尤其延长了一线ES-SCLC患者的mPFS,提示可以进一步开展研究验证该治疗模式在ES-SCLC中的疗效和价值。
 
ES-SCLC一线获批适应症临床研究
 
复发SCLC治疗进展
 
免疫联合治疗时代下,复发SCLC治疗策略需进一步探索。尽管SCLC对于初始治疗敏感,但多数患者在短期内复发及耐药。对于复发后SCLC患者,目前药物治疗研究进展缓慢且选择有限,二线选择为拓扑替康或原方案(除一线应用免疫),≥三线选择为安罗替尼,其疗效和安全性在ALTER 1202等研究中得到验证。
 
2024 CSCO小细胞肺癌诊疗指南的注释部分更新了芦比替丁(鲁比卡丁)联合帕博利珠单抗治疗复发SCLC的1/2期LUPER研究数据,该方案二线治疗复发SCLC安全性可耐受,有效性有待进一步验证。
 
复发SCLC关键研究
 
LS-SCLC治疗进展
 
同步放化疗(cCRT)仍是局限期小细胞肺癌(LS-SCLC)的治疗基石,目前,免疫治疗已经前移至LS-SCLC。2022年发表于Eur J Cancer期刊的一项研究显示,cCRT联合度伐利尤单抗在LS-SCLC中展现出了良好的临床疗效和可耐受的安全性,期待III期注册研究的结果。
 
以放化疗+免疫为骨架的ADRIATIC等研究值得期待。III期ADRIATIC研究正在评估度伐利尤单抗±Tremelimumab对比安慰剂用于同步放化疗后未进展的局限期小细胞肺癌患者。
 
小细胞肺癌治疗的挑战与机遇—展望篇

挑战一:如何进一步完善免疫治疗方案?
 
在CASPIAN与IMpower133研究中,试验组和对照组的生存曲线均呈现早期重叠,几个月后才开始明显分开的表现。如何进一步完善免疫治疗方案?
 
加用诱导化疗的探索:REACTION研究评估了ES-SCLC患者在2周期诱导化疗(铂类/依托泊苷)部分缓解(PR)或完全缓解(CR)后,随机分配接受帕博利珠单抗+化疗vs化疗,该研究未达到主要研究终点。
 
免疫维持治疗:免疫仅用于维持治疗的策略失败,CheckMate 451研究发现,在接受一线含铂双药化疗后未出现疾病进展的ES-SCLC患者中,纳武利尤单抗联合伊匹木单抗作为维持治疗vs.安慰剂未能显示OS获益。免疫联合维持治疗方案正在探索中:Ⅱ期随机对照研究DURABLE正在探索度伐利尤单抗联合安罗替尼维持治疗ES-SCLC的疗效与安全性,Ⅱ期单臂TRIDENT研究正在探索度伐利尤单抗联合奥拉帕利作为ES-SCLC一线维持治疗的疗效与安全性。
 
联合胸部放疗:Ⅲ期随机临床研究CREST研究显示,ES-SCLC患者在化疗缓解后加胸部巩固放疗(TRT)可明显提升OS率。IMpower 133或CASPIAN研究中的患者均未进行TRT。为验证在免疫+化疗基础上加用TRT能否进一步改善疗效,中国学者发起了Ⅱ期单臂LEAD研究,2024 ELCC发布的研究结果显示LDRT+度伐利尤单抗+化疗延长了ES-SCLC一线治疗的mPFS,且耐受性良好。
 
挑战二:如何筛选获益长期获益人群?
 
PD-L1和TMB不能作为生物标志物:IMpower133和CASPIAN等研究的亚组分析并未显示PD-L1表达、TMB与免疫联合治疗的疗效有关,提示PD-L1和TMB均非预测Biomarker,精准治疗尚需更多探索。
 
通过SCLC分子分型筛选获益人群:临床前研究和肿瘤模型试验证实,SCLC根据4个关键的转录因子(ASCL1、NEUROD1、POU2F3、YAP1)表达的差异可有四种亚型。CASPIAN研究探索性分子生物学分析显示,YAP1亚型/Inflamed亚型的免疫治疗获益最显著。
 
SCLC免疫微环境对疗效的影响:相比非小细胞肺癌(NSCLC),SCLC是免疫“冷肿瘤”。前期研究发现免疫细胞浸润与SCLC的长生存相关。CASPIAN临床研究探索性分析也显示,具有高T细胞炎症特征的患者在度伐利尤单抗+EP化疗组的OS更长,这可能代表了一个对免疫治疗应答更好的亚型。
 
挑战三:如何应对耐药?
 
免疫治疗的耐药模式包括原发性耐药(primary resistance)和获得性耐药(acquired resistance)。尽早应用联合方案(最大程度地靶向尚未接受治疗、异质性相对弱的SCLC肿瘤细胞),或可最大程度克服耐药,提高疗效。此外,研究显示SCLC化疗进展后肿瘤异质性增加,提示针对多种耐药机制的一线联合疗法或可最大程度改善SCLC患者生存。
 
联合治疗方案正在探索中。在SCLC进入免疫治疗时代,为协同强化免疫治疗疗效,一系列联合治疗方案正处于临床探索阶段。免疫检查点抑制剂与不同MoA药物联合治疗或可增益疗效,以PD-L1+化疗为基础,一些新兴的药物(如奥拉帕利、Rova-T、双抗、ADC等)可能是未来免疫联合治疗SCLC的联合优选。
 
总之,PD-L1+化疗的联合方案已经成为SCLC标准治疗,未来仍有很多挑战,也需要更多的探索:①完善标准治疗方案:免疫联合维持治疗、TRT的加入或可带来SCLC治疗新模式;②多维度寻找biomarkers:SCLC分子分型和TME相关研究,可能有利于精准化方案的制定;③应对耐药:探索早期联合治疗方案、研究创新药物以及免疫协同,或可最大程度克服耐药,提高疗效。
 
李敏教授
主任医师、教授、博士生导师
中南大学湘雅医院呼吸与危重症医学科副主任;
湖南省呼吸疾病临床医学研究中心常务副主任;
中国呼吸肿瘤协作组青委会副主委;
中华医学会呼吸分会肺癌学组委员;
中华医学会肿瘤学分会肺癌专委会委员;
中国抗癌协会肺癌专业委员会青年委员;
中国抗癌协会肿瘤呼吸病学专委会委员;
中国抗癌协会肿瘤整体评估专委会常委;
中国临床肿瘤学会(CSCO)青年委员;
中国临床肿瘤学会肿瘤标志物专委会委员。

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

本内容仅供医学专业人士参考


肺癌

分享到: 更多