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前腺解泌丨林国文教授:新辅助治疗是前列腺癌患者全程管理中的重要一环

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/2/6 14:11:47  浏览量:1310

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前列腺癌是威胁我国男性健康的常见恶性肿瘤之一,且我国前列腺癌患者的5年生存率与发达国家仍有较大差距。为进一步提高我国前列腺癌的规范化诊疗水平,中国人体健康科技促进会联合《肿瘤瞭望》推出肿瘤规范化诊疗——“前腺解泌”项目,以专家采访的形式分享前沿进展和实践经验,助力“健康中国”伟大蓝图的实现。

编者按:前列腺癌是威胁我国男性健康的常见恶性肿瘤之一,且我国前列腺癌患者的5年生存率与发达国家仍有较大差距。为进一步提高我国前列腺癌的规范化诊疗水平,中国人体健康科技促进会联合《肿瘤瞭望》推出肿瘤规范化诊疗——“前腺解泌”项目,以专家采访的形式分享前沿进展和实践经验,助力“健康中国”伟大蓝图的实现。
 
近年来,新型内分泌治疗(NHT)几乎贯穿前列腺癌早期治疗、晚期治疗的全程管理,为更多患者带来延长生存乃至治愈的希望。尽管前列腺癌新辅助治疗尚未形成标准,但NHT加入新辅助治疗有望使更多患者获得病理降期、手术根治的机会,使得新辅助治疗成为前列腺癌患者全程管理中的重要一环。本期采访中,我们特邀复旦大学附属肿瘤医院林国文教授分享前列腺癌新辅助治疗的理念变化和研究进展。
 
01
《肿瘤瞭望》:能否介绍一下前列腺癌新辅助治疗现状和临床价值?

林国文教授:新辅助治疗在前列腺癌全程管理中的作用越来越重要,尤其对于没有远处转移的、高瘤负荷的高危患者,即局部晚期患者。此类患者往往无法直接手术,或者术后发生不良预后特征的概率较高。通过术前新辅助治疗,能够达到缩小肿瘤、降低病理分期,减少术中局部粘连,从而减少切缘或淋巴结阳性、肿瘤突破包膜等高危因素的发生,改善患者预后。
 
新辅助治疗的探索由来已久,早期以雄激素剥夺疗法(ADT)、放疗、化疗为主,但临床尚无标准,EAU、NCCN、CUA、CSCO等国内外指南均未推荐前列腺癌新辅助治疗,因此前几年前列腺癌新辅助治疗一度“遇冷”,在ADT基础上联合第一代抗雄药比卡鲁胺并不能提高疗效。2016年前后,阿比特龙等新型内分泌治疗(NHT)开始由转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)向转移性去势敏感性前列腺癌(mCSPC)拓展,临床也开始思考能否在新辅助治疗阶段加入NHT进一步提高疗效;一些小样本的II试验证实了NHT+ADT可以达到较好的肿瘤退缩效果;对于一些高瘤负荷的患者,NHT+化疗也是非常有价值的新辅助治疗策略,能够达到不错的病理完全缓解率(pCR)或最小残余疾病(MRD)状态。尽管目前尚无证据表明新辅助治疗能够转化为生存获益,但实现肿瘤降期、增加根治性手术切除是较为明确的。因此,总体上对于高瘤负荷的局晚期高危前列腺癌患者,如果计划行根治性手术,一般可建议进行3~6个月的新辅助治疗,并且以新辅助内分泌治疗为主。

02
《肿瘤瞭望》:NHT已经成为晚期前列腺癌的治疗标准,其在早期新辅助治疗领域展现了怎样的应用潜力?

林国文教授:如前所述,雄激素合成抑制剂阿比特龙较早前已经进行了新辅助治疗的研究探索(J Clin Oncol,2014,32(33):3705-3715),显示不错的肿瘤退缩效果。恩扎卢胺也报道了II期随机对照研究(Clin Cancer Res,2017,23(9):2169-2176),恩扎卢胺+ADT的pCR率为4.3%,MDR率为73.9%,明显优于单药组的0%和36%。恩扎卢胺这类新型AR拮抗剂已经成为mCSPC和mCRPC的标准治疗,相信未来能够进一步在早期高危和局部晚期前列腺癌新辅助治疗中发挥作用,为更多患者奠定手术治愈的基础。
 
03
《肿瘤瞭望》:能否分享一下您在前列腺癌新辅助治疗方面的实践经验?您认为未来应该如何改进新辅助治疗的治疗和研究?

林国文教授:无论是临床实践还是临床研究,前列腺癌新辅助治疗仍存在一些争议问题。首先是药物选择问题。前列腺癌新辅助治疗的选择有很多,包括我们常见的内分泌治疗、化疗、放疗等,一般情况下我们不太会选择第一代抗雄药物,因为既往研究显示其并不能提高新辅助治疗的疗效,也不能降低术后复发和延长疾病控制时间。临床中我们更倾向于选择恩扎卢胺、阿比特龙等新型内分泌治疗药物联合ADT或化疗。此外,PAPR抑制剂(PARPi)、177Lu-PSMA核素治疗、免疫治疗等已经应用于晚期前列腺癌,未来也可以在新辅助治疗阶段进行研究探索。
 
第二是治疗时长的问题。临床试验大多采用3~6个月疗程的新辅助治疗,也是目前比较公认和被临床接受的新辅助治疗疗程。然而,3~6个月的新辅助疗程主要参考过去新辅助化疗或ADT治疗时代的探索,随着NHT药物品类的丰富,以及其他靶向、免疫治疗乃至新型核素疗法的加入,新辅助治疗的最佳疗程需要进行个体化的探讨。疗程的长短与手术时机、治疗的监测评估是息息相关的,目前我们主要基于MRI影像学表现、PSA缓解(PSA50或PSA90)进行术前监测和评估。缩短疗程是否不会减小疗效,或者延长疗程能否进一步增加疗效?新的联合治疗方案是否能够增加疗效、缩短疗程?达到较好的影像学和PSA缓解,是否可以停止药物治疗而提前手术?这些都是未来值得进一步探讨的问题。
 
最后是关于新辅助治疗替代终点或者效果评价的问题,在乳腺癌等其他实体瘤中,pCR基本上已经作为新辅助治疗的近期评价标准,达到pCR的患者与更好的EFS或DFS相关;但前列腺癌作为一种惰性、激素依赖性肿瘤,新辅助内分泌治疗起效相对比较缓和,总体的pCR率并不高(通常<5%)。在前列腺癌新辅助治疗中,并不一定需要追求达到pCR,达到MRD是比较合理的。对于新辅助治疗达到pCR或MRD的前列腺癌患者,能否进一步转化为生存获益,也是需要在临床试验中进行延长随访观察。
 
04
《肿瘤瞭望》:恩扎卢胺已经贯穿早期和晚期、去势敏感期和去势抵抗期前列腺癌的全程管理。能否介绍一下目前以及未来的临床实践变化?

林国文教授:恩扎卢胺是一个非常好的二代AR拮抗剂,其不良反应比较轻微、疗效非常确切,而且适应症非常广。目前恩扎卢胺全球获批适应症已经覆盖mCRPC(主要基于PREVAIL、亚洲PREVAIL研究)、nmCRPC(主要基于PROSPER研究)、mCSPC(主要基于ARCHES、中国ARCHES、ENZAMET研究);而且恩扎卢胺扩大应用范围的研究仍开展中,包括我们前面介绍的新辅助治疗研究,恩扎卢胺应该也会大有作为,对于具体的治疗时长、评价指标、手术转化率、病理缓解情况等问题,未来都可以进行更多研究探索。
 
除此以外,我们可以看到恩扎卢胺近年来的一些研究探索带来了许多新的治疗启示。比如在PRESIDE研究中,对于经过恩扎卢胺+ADT治疗失败的mCRPC患者,二线治疗保留恩扎卢胺(恩扎卢胺+化疗)仍然能够带来PFS获益(9.53 vs 8.28个月)。这为临床提供了新的思路,恩扎卢胺等NHT可以像ADT一样作为内分泌治疗的基础方案,贯穿治疗全程。另一方面则是可以进行更多以恩扎卢胺+ADT为基础的联合治疗探索。例如II期ENZA-p研究显示,ADT+恩扎卢胺+177Lu-PSMA-617用于mCRPC一线治疗的优势,PSA-PFS显著优于ADT+恩扎卢胺(13.0 vs 7.8个月;HR 0.43)。恩扎卢胺联合PARPi用于mCRPC一线治疗的III期TALAPRO-2研究也已证实全人群(未经HRRm选择)可以改善rPFS(NR vs.21.9个月;HR 0.69)。相信未来还有更多恩扎卢胺联合治疗的研究探索,包括联合免疫治疗等,能够继续向前线拓展。
 
值得注意的是,恩扎卢胺的研究布局非常广,除了晚期治疗的研究以外,早期辅助治疗/挽救治疗也有新的研究证据。如前所述,部分高危患者接受根治性手术后,仍存在切缘阳性、包膜突破、淋巴结阳性等不良预后特征,早期出现生化复发如果不进行积极干预,在PSMA PET-CT检查中可能已经发生微转移,错过治疗时机则可以进展为骨转移。如何在这个关键节点再次出击、更好地控制疾病?近期报道的III期EMBARK研究显示,对生化复发高危患者使用恩扎卢胺+ADT可相较于ADT显著降低的MFS事件风险(HR 0.42,P<0.0001)。
 
恩扎卢胺治疗前列腺癌还有很多值得探索的方向,对处于不同疾病分期、不同去势敏感性阶段的患者,我们可以探索有效的肿瘤标志物,指导对恩扎卢胺治疗效果的预判。此外,我们正在进行不同联合治疗的探索,除了希望能够增加疗效以外,也希望能够改善患者生活质量。前列腺癌以骨转移、骨破坏最常见,PEACEⅢ研究显示在恩扎卢胺联合Ra223的基础上加入骨保护剂,几乎可以消除骨折风险。临床实践中,我们可以关注更多的治疗细节,通过文献学习、循证总结为患者合理规划最佳诊疗方案,对于没有证据支持的治疗空白,我们可以通过开展临床研究来获得答案。
 
林国文教授
复旦大学附属肿瘤医院泌尿外科
副主任医师,硕士生导师
中国抗癌协会泌尿男生殖系肿瘤专业委员会委员
中国生物工程学会肿瘤药物基因组学专业委员会委员
中国中西医结合学会基层工作委员会委员
上海市抗癌协会癌症康复与姑息治疗专委会青年常委
上海市抗癌协会癌症预防与筛查专业委员会委员
上海市抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会委员
《前列腺穿刺中国专家共识》、《局部高危前列腺癌围术期治疗共识》主笔专家
《中国癌症杂志》、《Scientific Reports》编委
上海市医务人员健康科普影响力100强
医学博士、CDFI超声师、高级健康管理师
 
特别鸣谢:北京安斯泰来医药有限公司

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

本内容仅供医学专业人士参考


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