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杨谨教授:乳腺癌免疫治疗,从TNBC出发,进一寸有一寸的欢喜丨乳腺癌北方沙龙年度进展回顾

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/1/23 11:03:26  浏览量:1692

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2024年1月5~6日,“乳腺癌北方沙龙年度进展回顾暨2024 CSCO BC指南更新讨论”会在北京召开。专家学者齐聚一堂回顾2023乳腺癌重要进展,免疫治疗作为乳腺癌治疗的热点问题再次引发思维的碰撞。《肿瘤瞭望》于会议现场特别邀请西安交通大学第一医院杨谨教授分享三阴性乳腺癌(TNBC)免疫治疗进展,并展望其他乳腺癌亚种的免疫治疗前景。

编者按:2024年1月5~6日,“乳腺癌北方沙龙年度进展回顾暨2024 CSCO BC指南更新讨论”会在北京召开。专家学者齐聚一堂回顾2023乳腺癌重要进展,免疫治疗作为乳腺癌治疗的热点问题再次引发思维的碰撞。《肿瘤瞭望》于会议现场特别邀请西安交通大学第一医院杨谨教授分享三阴性乳腺癌(TNBC)免疫治疗进展,并展望其他乳腺癌亚种的免疫治疗前景。
 
#1
肿瘤瞭望:乳腺癌既往被认为是免疫“冷肿瘤”,而最近几年免疫治疗在TNBC晚期乳腺癌治疗领域进展不断,请您回顾相关研究进展,并介绍下哪些人群能从中获益?

杨谨教授:乳腺癌作为免疫治疗的“冷肿瘤”,其在免疫治疗领域的发展滞后于非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤等其他实体瘤。2018年欧洲肿瘤内科学年会(ESMO)公布的IMpassion 130研究开启了晚期转移性TNBC免疫治疗的大门,对于PD-L1免疫细胞阳性(IC)值≥1%人群,白蛋白紫杉醇联合阿替利珠单抗取得了无进展生存期(PFS)和总生存期(OS)的获益。与之相反,验证性研究IMpassion 131却取得了阴性结果。因此,阿替利珠单抗未能取得晚期TNBC一线治疗的适应症。
 
国际专家普遍认可的晚期TNBC免疫治疗的临床研究仍是KEYNOTE-355研究。该研究中帕博利珠单抗联合化疗较化疗带来PFS和OS的双重获益,尤其是在PD-L1联合阳性评分(CPS)≥10患者,免疫治疗组mPFS达到9.7个月,mOS达到了23个月,取得了具有显著性统计学差异的延长。基于此,帕博利珠单抗获批用于PD-L1 CPS≥10晚期TNBC的一线治疗,并得到了ESMO指南、美国国家癌症综合网络(NCCN)指南、中国临床肿瘤学会(CSCO)指南的推荐。
 
2023年国际最亮眼的晚期TNBC免疫治疗研究是BEGONIA研究。该研究队列7为抗体偶联药物(ADC)Dato-DXd联合度伐利尤单抗的Ⅰ/Ⅱ期探索性临床研究。研究结果非常理想,客观缓解率(ORR)可以达到79%,mPFS为13.8个月,中位缓解持续时间(DoR)为15.5个月,可以看到近期缓解率及远期生存获益的改善。在传统免疫治疗理念中,需筛选优势人群,而本研究无论PD-L1阴性或阳性,患者均可从ADC联合免疫治疗中获益,展现了优势及未来的研发方向。
 
同年,该领域我国最亮眼的研究数据来自于江泽飞教授牵头的TORCHLIGHT研究。该研究纳入中国PD-L1 CPS≥1晚期TNBC患者,CPS评分采用的国产IS 133 PD-L1检测平台,该平台与22C3平台具有一致性。结果显示国产的免疫检查点抑制剂特瑞普利单抗联合白蛋白紫杉醇较白蛋白紫杉醇单药显著延长mPFS(8.4个月vs 5.6个月),HR=0.65,与KEYNOTE-355结果相似;免疫治疗组OS已达到32.8个月,在PD-L1阳性人群和ITT人群均显示了生存获益的趋势。该研究显示了国产PD-L1单抗的疗效优势,其结果将于2024年在《Nature Medicine》发表,展现了国际学者对中国原研产品研究进展的重视。基于此,我国国家药品监督管理局(NMPA)已经受理了特瑞普利单抗用于晚期TNBC适应症的申请。未来,希望更多国产创新的免疫治疗药物及其联合治疗策略应用于晚期TNBC,为国人带来更多选择。

#2
肿瘤瞭望:您如何看待免疫治疗在TNBC新辅助治疗的应用前景?

杨谨教授:相较于晚期TNBC患者,早期患者应用免疫治疗具有更好的免疫活性和微环境。早期TNBC免疫治疗最早取得阳性结果的是KEYNOTE-522研究。该研究新辅助化疗采用TP序贯AC方案,帕博利珠单抗贯穿新辅助到辅助治疗阶段,可谓史上最强四联新辅助方案。2023年公布的最新结果显示,免疫联合化疗继18个月、36个月的里程碑分析后,此次5年随访再次显示了免疫联合化疗较对照组无事件生存(EFS)的持续延长(5年EFS率为81.3%vs 72.3%),且无论淋巴结状态、分期、抑或是否取得病理完全缓解(pCR),患者均可从免疫联合治疗中获益,尤以non-pCR人群获益更加明显。免疫治疗早期应用的优势一方面可能与其长期拖尾效应相关,更长期的改善患者预后;另一方面对于存在一定肿瘤负荷或non-pCR患者,新辅助治疗阶段引入免疫治疗可通过远隔效应实现更长久生存获益。在过去,早期患者单纯化疗往往受到是否pCR的影响,免疫治疗的引入则赋予了早期新辅助、辅助治疗更深层的意义。
 
临床中,部分淋巴结阴性等低风险TNBC患者也会应用新辅助治疗,新辅助免疫治疗的应用也需要考虑此类患者。在新辅助、术后辅助的免疫联合治疗策略中,还需要重视免疫治疗相关的毒性,对患者做到严密筛选、完善基线检查、及时监测和处理不良反应。只有这样,新辅助/辅助免疫联合治疗策略才能融入临床实践。2023年,帕博利珠单抗联合化疗的新辅助免疫治疗策略已于我国获批,将使得我国更多早期TNBC患者从新辅助免疫联合治疗中获益。
 
#3
肿瘤瞭望:免疫治疗为TNBC带来希望,对于乳腺癌的其他亚型有哪些启示?

杨谨教授:免疫治疗已在早期和晚期TNBC的治疗中取得了非常显著的成效。在此背景下,2023年免疫治疗在激素受体阳性且HER2阴性(HR+/HER2-)乳腺癌患者以及HER2阳性乳腺癌患者中取得了初步突破。
 
在HR+/HER2-乳腺癌方面,新辅助免疫治疗初露端倪。KEYNOTE-756研究以及CheckMate 7FL研究分别采用帕博利珠单抗、纳武利尤单抗联合化疗新辅助治疗,均较单纯化疗取得了pCR的改善,为未来的研究指引了非常好的方向。在此两项研究的人群选择方面,病理分化Ⅱ-Ⅲ级,ER低表达患者对新辅助化疗以及新辅助治疗可能更为敏感。众所周知,目前CDK4/6抑制剂应用于淋巴结阳性的高危HR+/HER2-早期乳腺癌术后辅助强化治疗的循证证据非常充分,而CDK4/6抑制剂与免疫治疗存在一定的毒性叠加,因此如何管理不良反应、选择新辅助免疫治疗优势人群,均是值得深入思考与探索的问题。此外,上述两项研究目前的结果均为pCR的提升,但pCR并非HR+/HER2-乳腺癌患者的主要关注点,仍需要更长期的EFS数据进一步为HR+/HER2-患者奠定免疫治疗的基础。
 
在HER2阳性乳腺癌方面,最早的免疫治疗探索是阿替利珠单抗联合恩美曲妥珠单抗(T-DM1)的KATE2探究。虽然该研究整体呈现阴性结果,但存在PFS延长的趋势。2023年圣安东尼奥乳腺癌年会公布的APTneo Michelangelo研究同样显示了在早期HER2阳性乳腺癌患者中,阿替利珠单抗联合PH双靶及蒽环类新辅助治疗方案似乎比联合非蒽环类方案的pCR有所提升,但提升不高,且整体而言仍是阴性结果。因此,对于HER2阳性乳腺癌,如何甄别可从抗HER2治疗联合免疫治疗的获益人群是未来需要重点探索的方向。
 
杨谨教授
西安交通大学第一医院肿瘤内科
医学博士,主任医师/教授,博士生导师,肿瘤内科副主任
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专委会委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
中国研究型医院学会乳腺癌专业委员会常委
中国女医师协会临床肿瘤专委会常委
中国医师协会肿瘤分会乳腺专业委员会委员
国家肿瘤质控中心乳腺癌专业委员会委员
中国抗癌协会肿瘤标志物专委会乳腺学组副主任委员
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专委会乳腺学组副组长
中国抗癌协会肿瘤整合心脏专委会委员
陕西省抗癌协会抗癌药物专业委员会主任委员
陕西省抗癌协会生物治疗专业委员会侯任主委

 

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

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