SABCS 2023丨宋传贵教授:HER2-Low乳腺癌ADC治疗,是独奏还是协奏?

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/1/2 11:36:59  浏览量:3521

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以德曲妥珠单抗(T-DXd)为代表的新型抗体偶联药物(ADC)深刻改变了晚期乳腺癌的临床治疗格局,尤其是DESTINY-Breast-04(DB-04)研究为HER2低表达(HER2-Low)转移性乳腺癌(mBC)患者会奠定了新的标准治疗采用抗体偶联药物(ADC)T-DXd,此后的新型ADC也探讨了HER2-Low患者的应用。如何对不同的ADC药物进行排兵布阵,才能为患者带来更大的治疗获益?2023年SABCS大会报道了多项旨在探索ADC用药顺序的真实世界研究,《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院福建医院(福建省肿瘤医院)宋传贵教授总结如下。

编者按:以德曲妥珠单抗(T-DXd)为代表的新型抗体偶联药物(ADC)深刻改变了晚期乳腺癌的临床治疗格局,尤其是DESTINY-Breast-04(DB-04)研究为HER2低表达(HER2-Low)转移性乳腺癌(mBC)患者会奠定了新的标准治疗采用抗体偶联药物(ADC)T-DXd,此后的新型ADC也探讨了HER2-Low患者的应用。如何对不同的ADC药物进行排兵布阵,才能为患者带来更大的治疗获益?2023年SABCS大会报道了多项旨在探索ADC用药顺序的真实世界研究,《肿瘤瞭望》特邀复旦大学附属肿瘤医院福建医院(福建省肿瘤医院)宋传贵教授总结如下。
 
HER2低表达(HER2-low)乳腺癌约占总体乳腺癌的一半[1],以往被笼统归入HR+/HER2-和三阴性乳腺癌(TNBC)的治疗序列。3期DB-04研究打破了传统治疗分类的边界,为HER2-Low患者提供了首个有效的ADC治疗方案,此后的ASCENT、TROPiCS-02、TROPION-Breast01(TB-01)等3期研究均关注了HER2-Low患者,NCCN、ESMO等国际权威指南均将HER2-Low作为新的治疗分型。然而,有关ADC的用药顺序问题是临床关注的热点。在缺乏头对头比较研究证据的情况下,真实世界研究(RWS)或可提供一定的参考信息。本次SABCS大会报道的多项RWS探讨了这一问题。
 
首先,我们需要明确的是,ADC治疗失败后是否可以继续使用ADC?
 
来自美国的真实世界A3研究[2],分析了68例接受ADC治疗的乳腺癌患者,初始ADC(ADC1)治疗患者的PFS(即PFS1)为161天,而第二次ADC治疗(ADC2)的PFS(即PFS2)仅为77天(P<0.01)(下图左)。Huppert LA等人报道的另一项回顾性研究[3],则分析了56例HR+/HER2-Low和28例HR-/HER2-Low mBC患者,同样显示总体上把SG或者T-DXd作为ADC2治疗的ORR要低于作为ADC1治疗(下图右)。
 
 
上述真实世界数据表明,提前使用ADC的疗效和生存获益更好。在ADC失败后再次使用ADC的疗效和生存获益“大打折扣”,当然也有部分患者在ADC2的疗效和生存获益不亚于ADC1(上图黄框部分),这是未来需要筛选出来的人群。另一方面则是要进一步探讨可能导致ADC2疗效和生存获益差的原因。丹娜-法伯癌症研究所的Garrido-Castro AC教授将ADC治疗比喻为“独奏还是协奏(Solo and in Symphony)”[4],并指出在探讨ADC失败后要不要序贯ADC,以及哪一种ADC应当前置的问题时,需要考虑的一个重要问题是——ADC的交叉耐药。
 
那么,目前ADC主要有哪些交叉耐药机制?
 
ADC的耐药性机制很复杂,但通常与抗体或载药的耐药性相关。靶点/抗体耐药性机制包括ADC清除、抗原丢失等;载药耐药性机制包括载药清除、载药相关突变、抗凋亡蛋白上调、内吞受损等[5]。例如,SG作为Trop-2 ADC,靶点Trop-2 T256R突变、载药TOP1 E418K突变均可导致耐药;而T-DXd的载药也是拓扑异构酶I抑制剂,除了HER2通路变异以外,载药也可发生TOP1突变[4]。在A3研究20例有组织全外显子分析(WES)的患者中,有7例发生TOP1突变;而且该研究还发现,ADC序贯治疗时更换靶点/抗体或更换载药的患者,交叉耐药发生率相较于相同靶点/抗体或载药的患者,在数值上更低[2]。这些结果提示在ADC用药顺序决策时,需要基于不同的ADC药物机制、不同的潜在耐药机制进行排兵布阵,以减少交叉耐药发生,使ADC序贯治疗的获益最大化。
 
 
从载药交叉耐药的角度出发,应该如何进行ADC排序?
 
如前所述,T-DXd和SG的载药均为拓扑异构酶I抑制剂,但靶点分别为HER2和Trop-2。因此,二者序贯用药时主要考虑如何避免或减少载药交叉耐药。除了有条件的情况下,对TOP1常见突变进行检测以外,真实世界中的疗效和生存获益是否可以反映T-DXd和SG的最佳顺序?
 
MD安德森癌症中心报道的真实世界研究[6]中,纳入的样本量相对较大,分析了274例HER2-Low mBC患者(T-DXd组100例,SG组174例;38%接受过≥3线治疗)。研究结果显示:以T-DXd作为ADC初始治疗的患者,其PFS(7.6 vs 4.6个月,P=0.005)和OS(22.9 vs 16.4个月,P=0.049)均相较于以SG作为初始ADC治疗的患者显著更长;但在33例ADC序贯治疗的患者中,无论是SG序贯T-DXd还是T-DXd序贯SG,二者的PFS(HR 1.02,P=0.97)和OS(HR 0.78,P=0.84)均无显著差异。
 
尽管SG和T-DXd的最佳序贯方式尚无明确结论,但是从现有的3期临床试验来看,DB-04研究入组患者相对更靠前,总体人群的中位PFS接近10个月,且延长随访依然保持获益;而MD安德森这项较大样本的RWS也验证了这一点,T-DXd作为ADC起始治疗的PFS和OS均相较于SG更长。
 
 
总体上,这次SABCS大会报道相关RWS并不能对T-DXd和SG的最优排序给出明确答案,不同RWS所获结果参差不齐;而且这些研究的样本量较小,尤其是Huppert LA等人的研究中SG序贯T-DXd的样本量仅有24例(ORR 77.3%),因此所获结果与既往3期临床试验结果的差异也比较大(TROPiCS-02研究SG组的ORR为21%[7])。未来需要更大样本的真实世界研究提供更多信息。此外,3期DB-06研究入组患者包括低表达和超低表达患者,而且治疗线序更靠前[8]。在临床研究越来越丰富的情况下,针对HER2-Low患者ADC治疗的荟萃分析或许也可提供一些信息。但仍需要通过头对头比较的前瞻性临床随机对照试验(RCT)才能回答ADC最佳排序的问题。
 
从靶点/抗体交叉耐药的角度出发,又应该如何考虑ADC的排序问题?
 
靶点突变最直接的生物学表现是影响分子表达的稳定性。众所周知,HER2是乳腺癌的驱动基因,且HER2表达具有时空异质性。本次SABCS大会报道的RELIEVE研究[9]分析了196例患者(包括126例HER2+,44例HER2-Low,21例HER2零表达),总体上T-DXd稳定的患者治疗获益更好,至下一线治疗时间(TTNT)更长,但无论是原发病灶(21/44)还是转移病灶(25/44),仅有大约一半的患者为HER2-Low稳定,而且HER2-0转变为HER2-Low的患者TTNT短于HER2-Low稳定的患者;另外在原发灶HER2-0患者中,也有一半(10/21)的患者是由HER2-Low转变为HER2-0。
 
 
Trop-2是广泛表达与肿瘤细胞表面的糖蛋白,在HR+/HER2-乳腺癌和TNBC的中高表达率较高。今年ESMO大会报道的一项研究分析了TNBC中的Trop-2表达动力学变化[10]。总体上,从原发病灶(DX)到转移性病灶(MR),从新辅助治疗前的诊断性活检(DX)到新辅助治疗后的残存疾病(RD),Trop-2免疫组化都保持较为稳定的表达,而且仍然保持中高表达水平。
 
 
如果从靶点表达稳定性考虑,Trop-2表达的稳定性更好,即便在经过多线治疗的患者中可能仍然保持较高的表达水平,所以在后线治疗中选择Trop-2 ADC应当仍有不错的疗效;对于HER2 ADC治疗,考虑到肿瘤异质性较强,一旦在原发灶或新诊断时发现HER2-Low或HER2+,应当及时启动HER2 ADC治疗,或者经治患者需要再评估HER2表达情况。因此,T-DXd序贯SG受到靶点/抗体的影响更小,这种用药顺序似乎更合理,但仍需要通过临床研究加以验证。
 
总结
 
T-DXd和SG已经改变临床实践,成为HER2-Low mBC患者的ADC治疗选择。但二者的排序尚缺乏头对头临床试验,基于T-DXd和SG两者三期研究设计和疗效安全性比较,国内外的指南都一致推荐在HER2低表达mBC中,应优选T-DXd,对于IHC 0或不适用T-DXd的患者,SG亦可作为推荐方案。在此基础上,本次SABCS大会的RWS结果给予我们以下几方面的启示:首先,ADC治疗失败后再次使用ADC仍有部分患者可获益,影响ADC序贯用药患者生存获益和疗效的重要因素是不同ADC之间的交叉耐药,包括靶点/抗体和载药的耐药;为了避免交叉耐药,ADC序贯治疗时应尽量选择不同机制的靶点/抗体或载药;T-DXd和SG主要区别在于靶点,序贯用药时需注意载药TOP1突变的影响,目前的RWS结果未能明确回答什么样的T-DXd和SG排序能够减少交叉耐药、增加治疗获益;但Trop-2表达稳定性更好,经过多重治疗的患者仍可保持中高表达水平,在T-DXd后序贯SG的患者中,靶点/抗体耐药的影响可能较弱。上述RWS的样本量仍较小,有关T-DXd和SG序贯治疗的结果有所差异,未来需要更大样本的RWS以及RCT来回答ADC最佳顺序的问题。
 
参考文献
 
1.Tarantimo P,Hamilton E,Tolaney SM,et al,HER2-low breast cancer:pathological and clinical landscaple[J].J Clin Oncol,2020,38(17):1951-1962.
 
2.Sequencing Antibody-Drug Conjugate after Antibody-Drug Conjugate in Metastatic Breast Cancer(A3 study):Multi-Institution Experience and Biomarker Analysis.PS-08-03;SABCS 2023
 
3.Multicenter retrospective cohort study of the sequential use of the antibody-drug conjugates(ADCs)trastuzumab deruxtecan(T-DXd)and sacituzumab govitecan(SG)in patients with HER2-low metastatic breast cancer(MBC).PS-08-04;SABCS 2023
 
4.Ana C.Garrido-Castro.Antibody Drug Conjugates:Solo and in Symphony–Real-World Performance Insights.SABCS 2023
 
5.Chang HL,Schwettmann B,McArthur HL,Chan IS.Antibody-drug conjugates in breast cancer:overcoming resistance and boosting immune response.J Clin Invest.2023;133(18):e172156.Published 2023 Sep 15.doi:10.1172/JCI172156
 
6.Antibody-Drug Conjugates(ADCs)in Breast Cancer:Real World Analysis of Outcomes.PS-08-01;SABCS 2023
 
7.Rugo HS,Bardia A,MarméF,et al.Overall survival with sacituzumab govitecan in hormone receptor-positive and human epidermal growth factor receptor 2-negative metastatic breast cancer(TROPiCS-02):a randomised,open-label,multicentre,phase 3 trial.Lancet.2023;402(10411):1423-1433.doi:10.1016/S0140-6736(23)01245-X
 
8.https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04494425
 
9.Impact of HER2 expression dynamics on the real-world activity of trastuzumab deruxtecan for metastatic breast cancer(RELIEVE).PS08-09;SABCS 2023
 
10.Dynamics of TROP2 expression in triple-negative breast cancer.4775P;ESMO 2023
 
宋传贵教授
主任医师、教授、博士生导师
复旦大学附属肿瘤医院福建医院(福建省肿瘤医院)
乳腺肿瘤学科带头人/乳腺肿瘤诊治中心执行主任
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委
中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会常委
复旦大学肿瘤学博士毕业
中华医学会肿瘤分会乳腺肿瘤学组成员
CSCO乳腺癌专家委员会委员
JCO中文版编委
 
CN-20231229-00005

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

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