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ESMO ASIA 2023丨DESTINY-Gastric06:T-DXd在中国HER2阳性胃癌领域后线治疗延续命运传奇

作者:肿瘤瞭望   日期:2023/12/4 14:37:44  浏览量:1265

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2023年12月1日-3日,欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会(ESMO Asia)在新加坡盛大举行,汇聚了亚太地区重要的前沿进展。会中,DESTINY-Gastric01的中国桥接研究——DESTINY-Gastric06研究——公布了抗体偶联药物(ADC)德曲妥珠单抗(T-DXd)在中国HER2阳性局部晚期/转移性胃癌(GC)或胃食管交界处腺癌(GEJA)中国患者的疗效与安全性,为GC/GEJA的精准治疗带来了极具潜力的选择。

编者按:2023年12月1日-3日,欧洲肿瘤内科学会亚洲峰会(ESMO Asia)在新加坡盛大举行,汇聚了亚太地区重要的前沿进展。会中,DESTINY-Gastric01的中国桥接研究——DESTINY-Gastric06研究——公布了抗体偶联药物(ADC)德曲妥珠单抗(T-DXd)在中国HER2阳性局部晚期/转移性胃癌(GC)或胃食管交界处腺癌(GEJA)中国患者的疗效与安全性,为GC/GEJA的精准治疗带来了极具潜力的选择。
 
172P-DESTINY-Gastric06(DG06)研究(NCT04989816):中国HER2阳性局部晚期/转移性胃癌(GC)或胃食管交界处腺癌(GEJA)的经治患者(pts)使用T-DXd治疗的II期、单臂DG06研究的主要疗效和安全性[1]
 
172P-Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in Chinese patients(pts)with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric cancer(GC)or gastroesophageal junction adenocarcinoma(GEJA):Primary efficacy and safety from the phase II single-arm DESTINY-Gastric06(DG06)trial

01
研究背景
 
中国HER2阳性晚期或复发性GC/GEJA患者的治疗选择有限。目前,靶向HER2的ADC代表性药物T-DXd已在美国、欧盟、日本、韩国和新加坡获批,用于治疗含曲妥珠单抗方案经治的成人局部晚期/转移性GC/GEJA。DESTINY-Gastric01(DG01)临床试验结果显示,对于HER2阳性晚期GC/GEJA患者,在日本和韩国人群中,T-DXd较标准治疗方案在缓解率和总生存期(OS)都显示出更大的优势。
 
02
研究方法
 
本项开放标签、单臂、II期试验(NCT04989816)对既往接受过≥2线治疗(包括氟尿嘧啶、铂类)的HER2阳性(IHC3+;IHC2+/ISH+)晚期GC/GEJA患者予以T-DXd 6.4 mg/kg静脉输注,每3周一次。主要研究终点为根据RECIST v1.1标准的独立中心审查(ICR)确认的客观缓解率(ORR)。次要研究终点包括研究者评估(INV)确认的ORR、缓解持续时间(DOR)、无进展生存期(PFS)和OS。
 
研究设计
 
03
研究结果
 
截至2023年6月16日,纳入95例患者(意向治疗人群,ITT),其中73例确诊为HER2阳性(IHC 3+或IHC 2+/ISH+;全分析集[FAS])。在FAS集中,65.8%的患者年龄在65岁以下,72.6%的患者为IHC 3+,30.1%的患者的原发肿瘤为食管癌。中位随访8个月,HER2阳性患者中,ICR评估的mPFS为5.7个月,mOS为10.2个月,ORR为28.8%,DCR为79.4%,mDOR为7.9个月。
 
mPFS
 
mOS
 
缓解状况
 
安全性方面,最常见的不良事件为贫血、白细胞减少和中性粒细胞减少,均为临床管理较为成熟且可控的不良事件。确定与T-DXd相关的ILD/肺炎发生率3.2%,均为1-2级。T-DXd的安全性得到确证。
 
T-DXd相关ILD/肺炎
 
初步分析显示,T-DXd对于HER2阳性晚期GC/GEJA具有显著的临床意义疗效和持久的缓解,具有可控的安全性,其试验结果表现与前期DG01研究结果一致。
 
04
从机制到临床,T-DXd符合HER2阳性晚期胃癌亚洲人群的治疗需求
 
ADC由抗体、细胞毒性载药和连接子三部分组成。ADC通过抗体的靶向作用选择性结合靶细胞的抗原形成ADC-抗原复合物,经内吞作用进入肿瘤细胞,并在溶酶体的作用下通过连接子的裂解释放出细胞毒性载药,发挥杀灭肿瘤细胞的作用[2,3]。作为新一代ADC药物,T-DXd是由可裂解的四肽基连接子将抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗与拓扑异构酶I抑制剂DXd组合而成的ADC。在表达HER2的肿瘤细胞将其内化后,T-DXd连接子断裂释放高膜通透性的DXd,在对目标肿瘤细胞杀伤的同时,还可以通过旁观者效应对临近肿瘤细胞发挥其强大的细胞毒性作用,进而克服胃癌肿瘤细胞的强异质性,加强疗效[4,5]。另外,T-DXd的细胞毒载荷DXd为拓扑异构酶I抑制剂,与胃癌领域前线常用的铂类、氟尿嘧啶类化疗药物机制不同,可以避免交叉耐药。T-DXd的载药抗体比(DAR)为8:1,在已上市的ADC中位居首位,为强大的抗肿瘤活性奠定了基础[6]
 
T-DXd作用机制
 
HER2是胃癌治疗的重要靶点,然而目前三线胃癌治疗的选择有限,《中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南2023》推荐的方案包括维迪西妥单抗(RC48)、阿帕替尼、纳武利尤单抗和化疗[7]。传统的化疗方案已无法满足当前治疗需求,在胃癌的三线治疗中ORR仅为3.6%~13.0%,mOS为3.6~5.8个月[8]。阿帕替尼在我国胃癌患者三线及其后的治疗中ORR为1.7%,mOS为6.5个月[9]。ATTRACTION-2研究对纳武利尤单抗后线治疗胃癌予以探索,在HER2阳性人群亚组中,ORR为16.9%,mOS为8.3个月,为免疫治疗争取了一席之地[10,11]。但随着免疫治疗在一线甚至更早阶段的探索,其后线再挑战的疗效也有待考量。
 
ADC的兴起为HER2阳性胃癌带来了更多希望。DESTINY-Gastric06研究作为DESTINY-Gastric01研究在中国的桥接研究,在此次ESMO Asia大会中也取得了亮眼的结果。在中国人群中,T-DXd三线及以上治疗HER2阳性GC/GEJA取得了长达10.2个月的mOS,也是三线胃癌最长OS获益,且mDOR长达7.9个月,与DESTINY-Gastric01研究取得了一致的生存获益,再次突出了T-DXd在HER2阳性晚期胃癌领域的治疗地位。对于晚期胃癌患者而言,延长患者生存是主要的治疗目的,T-DXd将为患者争取更多生存机会。
 
在安全性方面,DESTINY-Gastric06研究显示T-DXd最常见的不良事件是骨髓抑制,这与其既往研究的毒性谱一致,均为临床常见不良事件。
 
ILD/肺炎方面,Destiny-Gastric01研究入组日韩人群(日裔占比超80%),ILD/肺炎总体发生率为9.6%[12]。而Destiny-Gastric06研究入组中国人群,ILD/肺炎总体发生率仅为3.2%,且全部为1-2级,较Destiny-Gastric01研究的安全性有大幅提高。究其原因,ILD/肺炎的发生可能与人种相关。一项就T-DXd相关实体瘤试验中1150例患者ILD/肺炎相关因素分析的研究显示日裔患者是ILD/肺炎发生的独立风险因素,日裔患者发生ILD/肺炎的风险更高[13]。且日本一项关于药物导致的ILD的诊断和治疗的共识也指出,排除个体体质、医疗保险、诊断和治疗水平的差异,药物相关肺损伤在日本的发病率显著高于其他国家[14]。另外,日本一项回顾了25924例患者的研究显示药物相关ILD累计发病率为1.7%,远高于相关全球性数据库记录的0.27%或0.06%[14]
 
立足今日,展望未来,研究者们在HER2阳性的晚期胃癌经历了十余年的不断研究,T-DXd的问世使患者的后线治疗取得了突破性进展。从机制到临床,从后线到前线,研究者们的脚步从未停歇。DESTINY-Gastric03研究[15]探索了T-DXd联合方案一线治疗HER2阳性胃癌的可能;EPOC2003研究[16]中T-DXd的脚步已经迈向新辅治疗领域。如今胃癌的治疗已经迈入ADC时代,期待T-DXd在不断拓展的临床研究中惠及更多患者!
 
参考文献
 
[1]Lin Shen,PING Chen,et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)in Chinese patients(pts)with previously treated HER2-positive locally advanced/metastatic gastric cancer(GC)or gastroesophageal junction adenocarcinoma(GEJA):Primary efficacy and safety from the phase II single-arm DESTINY-Gastric06(DG06)trial.2023 ESMO Asia 172P.
 
[2]Birrer MJ,Moore KN,Betella I,et al.Antibody-Drug Conjugate-Based Therapeutics:State of the Science.J Natl Cancer Inst.2019 Jun 1;111(6):538-549.
 
[3]Rinnerthaler,G.;Gampenrieder,S.P.;Greil,R.HER2 Directed Antibody-Drug-Conjugates beyond T-DM1 in Breast Cancer.Int.J.Mol.Sci.2019,20,1115.
 
[4]Modi S,Jacot W,Yamashita T,et al.Trastuzumab deruxtecan(T-DXd)versus treatment of physician’s choice(TPC)in patients(pts)with HER2-low unresectable and/or metastatic breast cancer(mBC):Results of DESTINY-Breast04,a randomized,phase 3 study[J].2022.
 
[5]Modi S,Park H,Murthy R K,et al.Antitumor activity and safety of trastuzumab deruxtecan in patients with HER2-low–expressing advanced breast cancer:results from a phase Ib study[J].Journal of Clinical Oncology,2020,38(17):1887.
 
[6]Xu Z,Guo D,Jiang Z,Tong R,Jiang P,Bai L,Chen L,Zhu Y,Guo C,Shi J,Yu D.Novel HER2-Targeting Antibody-Drug Conjugates of Trastuzumab Beyond T-DM1 in Breast Cancer:Trastuzumab Deruxtecan(DS-8201a)and(Vic-)Trastuzumab Duocarmazine(SYD985).Eur J Med Chem.2019 Dec 1;183:111682.
 
[7]中国临床肿瘤学会指南工作委员.中国临床肿瘤学会(CSCO)胃癌诊疗指南2023.人民卫生出版社,2023
 
[8]齐长松,程思远,沈琳.中国胃癌患者三线治疗的现状及研究进展[J].中华肿瘤杂志,2020,42(12):6.
 
[9]Li J,Qin S,Xu J,et al.Randomized,Double-Blind,Placebo-Controlled Phase III Trial of Apatinib in Patients With Chemotherapy-Refractory Advanced or Metastatic Adenocarcinoma of the Stomach or Gastroesophageal Junction.J Clin Oncol.2016;34(13):1448-1454.
 
[10]Kang YK,Boku N,Satoh T,et al.Nivolumab in patients with advanced gastric or gastro-oesophageal junction cancer refractory to,or intolerant of,at least two previous chemotherapy regimens(ONO-4538-12,ATTRACTION-2):a randomised,double-blind,placebo-controlled,phase 3 trial.Lancet.2017;390(10111):2461-2471.
 
[11]Satoh T,Kang YK,Chao Y,et al.Exploratory subgroup analysis of patients with prior trastuzumab use in the ATTRACTION-2 trial:a randomized phase III clinical trial investigating the efficacy and safety of nivolumab in patients with advanced gastric/gastroesophageal junction cancer.Gastric Cancer.2020;23(1):143-153.
 
[12]Trastuzumab deruxtecan(T-DXd;DS-8201)in patients with HER2–positive advanced gastric or gastroesophageal junction(GEJ)adenocarcinoma:Final overall survival(OS)results from a randomized,multicenter,open-label,phase 2 study(DESTINY-Gastric01).2022 ASCO GI.
 
[13]Powell C A,Modi S,Iwata H,et al.Pooled analysis of drug-related interstitial lung disease and/or pneumonitis in nine trastuzumab deruxtecan monotherapy studies[J].ESMO open,2022,7(4):100554.
 
[14]Kubo K,Azuma A,Kanazawa M,et al.Consensus statement for the diagnosis and treatment of drug-induced lung injuries.Respir Investig.2013;51(4):260-277.doi:10.1016/j.resinv.2013.09.001
 
[15]2022 ASCO-GI poster 295
 
[16]Phase 2 study of trastuzumab deruxtecan in the neoadjuvant treatment for patients with HER2-positive gastric and gastroesophageal junction adenocarcinoma(EPOC2003).2022 ASCO.Abstract TPS4161.
 
孙美丽教授
主任医师,医学博士,博士后,硕士生导师
瑞典卡罗林斯卡医学院访问学者
济南市中心医院肿瘤科主任
济南市肿瘤专业质控中心主任
首届齐鲁卫生与健康杰出青年人才
山东省智库决策咨询专家
山东省健康管理协会抗肿瘤药物临床研究专业委员会主任委员
山东省老年学与老年医学学会老年肿瘤专业委员会主任委员
山东省老年医学学会第一届肿瘤多学科诊疗专业委员会副主任委员
山东医药教育协会肿瘤放疗医师联盟副主任委员
济南医学会、济南市抗癌协会肿瘤免疫治疗专委会主任委员
济南市青年学术技术带头人
JRAAS、Trends in Oncology杂志编委

 

 

 

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

本内容仅供医学专业人士参考


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