潘静教授:供者来源CD5 CAR-T细胞治疗急性T淋巴细胞白血病

作者:肿瘤瞭望   日期:2023/8/8 15:07:22  浏览量:5643

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2023年6月,第28届欧洲血液学年会(EHA)在德国法兰克福顺利举行。会议向全球医疗专业人士提供前沿的循证诊断和治疗方法,临床和转化研究数据,以及创新技术、诊断工具和风险评估策略等最新资讯。在本届EHA会议上,北京高博博仁医院潘静教授报道了一项利用供者来源CD5 CAR-T细胞治疗急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)的研究(S116),在接受《肿瘤瞭望》的采访中潘静教授对该研究进行了解读,并分享了T-ALL的CAR-T治疗的下一步计划及未来展望。

编者按:2023年6月,第28届欧洲血液学年会(EHA)在德国法兰克福顺利举行。会议向全球医疗专业人士提供前沿的循证诊断和治疗方法,临床和转化研究数据,以及创新技术、诊断工具和风险评估策略等最新资讯。在本届EHA会议上,北京高博博仁医院潘静教授报道了一项利用供者来源CD5 CAR-T细胞治疗急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)的研究(S116),在接受《肿瘤瞭望》的采访中潘静教授对该研究进行了解读,并分享了T-ALL的CAR-T治疗的下一步计划及未来展望。
 
背景
 
复发或难治性急性T淋巴细胞白血病(r/r T-ALL)缺乏有效的治疗方案,因此r/r T-ALL预后不佳。CD7 CAR-T治疗能为r/r T-ALL患者带来完全缓解(CR)的机会,但是CD7 CAR-T治疗后的CD7阴性复发较为常见。而CD5在超过80%的T-ALL患者的原始细胞中存在表达,靶向CD5的CAR-T细胞可能有助于CD7 CAR-T治疗后复发、CD7不表达或低表达的恶性肿瘤患者。
 
目的
 
本研究首次评估了供者来源CD5 CAR-T细胞r/r T-ALL治疗中的应用。
 
方法
 
在这项Ⅰ期试验中,r/r T-ALL患者接受CD5 CAR-T细胞(使用CRISPR-Cas9敲除CD5基因)单次输注,该CAR-T细胞源自于既往的造血干细胞移植(SCT)供者(A组)或匹配的新供者(B组)。采用贝叶斯最优区间12(BOIN12)设计,预设1×106(±20%)/kg和2×106(±20%)/kg作为2个目标剂量,以探索每组患者的最佳生物剂量(OBD)。若制备的CD5 CAR-T细胞数量不足,患者则接受0.5×106(±20%)/kg的低剂量治疗。主要的研究终点是安全性,次要终点为有效性。对于输注CD5 CAR-T后达到完全缓解(CR)的患者,推荐其接受造血干细胞移植(SCT)作为巩固治疗。
 
结果
 
在2021年10月8日至2023年3月21日期间共入组了19例患者,其中10例为CD7阴性或低表达。入组后,16例(A组11例,B组5例)患者接受了CD5 CAR-T细胞的输注治疗,A组的11例患者均接受既往SCT供者来源的CD5 CAR-T细胞(包括7例为目标剂量水平,3例为低剂量水平,1例低于低剂量水平);B组的5例接受了新供者来源的CD5 CAR-T细胞(3例为目标剂量水平,1例为低剂量水平,1例为低于剂量水平)。
 
截止2023年5月12日,在安全性方面,30天内发生的不良事件(AEs)包括:①在血液系统AEs方面,所有患者均有3~4级白细胞和中性粒细胞减少症,13例(81%)和12例(75%)出现血小板减少和贫血。②12例(75%)患者有1~2级细胞因子释放综合征(CRS),4例(25%)患者出现1~2级免疫效应细胞相关神经毒性综合症(ICANS),11例(68%)患者有1~2级皮肤移植物抗宿主病(GVHD)。
 
在长期AEs方面,感染需要重点关注,仅有5例(5/16,31%)患者的血细胞减少能在3个月内能恢复至II度。分别有2例患者出现了4级病毒感染、5级病毒感染和5级细菌感染,1例出现1级真菌感染。另外,共有6例患者出现了1~2级GVHD,基本均为1~2级GVHD。
 
在治疗有效性方面,研究结果显示:①在输注后第30天时的血象未恢复的完全缓解率(CRi)达到了100%,髓外病灶完全消失②中位随访11.6个月(范围:1.2~19.1),在A组中有10例患者未接受进一步的抗肿瘤治疗,其中3例患者的微小残留病(MRD)维持阴性,3例出现了CD5阴性的复发,另有3例因严重感染而死亡。另外1例桥接移植且后续死于移植相关血栓性微血管病(TA-TMA);B组的5例患者均桥接移植,3例维持MRD阴性,2例因移植相关不良反应死亡。
 
总结
 
CD5 CAR-T细胞治疗R/R T-ALL患者具有高度有效性。短期副反应可控,但在长期随访中发现,T细胞缺乏可能会导致感染,特别是对于那些既往接受过CD7 CAR-T治疗的患者。建议在CAR治疗后序贯SCT,以改善长期预后。
 
图1 CAR-T细胞的疗效性,扩增及CD5阴性细胞的扩增
 
01
《肿瘤瞭望》:为何T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)一旦复发则预后不佳?

潘静教授:事实上,T细胞急性淋巴细胞白血病(T-ALL)初治的疗效通常较为良好,能达到70%左右的完全缓解率(CR),但是一旦复发,再次化疗的耐药率非常高。目前普遍认为白细胞介素-7受体(IL-7R)突变的T-ALL患者,其肿瘤克隆在治疗前后通常未发生变化,会导致耐药基因的突变,故复发后再次接受化疗难以达到缓解。更为重要的是,T-ALL患者复发后可供选择的治疗药物实在匮乏,目前仅有芦可替尼(Ruxolitinib)、维奈托克(Venetoclax)及硼替佐米(针对T细胞淋母和淋巴瘤)等少数药物可应用,而不像复发/难治B细胞急淋(B-ALL)患者,能选择单克隆抗体、双特异性抗体、靶向类药物及CAR-T等多种治疗手段。综上,T-ALL患者出现复发时,治疗手段较为匮乏和棘手,难以使其再次达到缓解进而桥接移植,这导致了T-ALL患者复发后的预后较为惨淡。
 
02
《肿瘤瞭望》:请解读一下您团队在本次EHA大会上的该项研究(abstract S116)?

潘静教授:与B细胞急淋(B-ALL)类似,CAR-T在T-ALL中的治疗也是一项庞大的系统性“工程”,需要多种靶点的CAR-T参与,应根据预后分层和耐药情况,筛选出合适的患者进行CAR-T治疗。近年来,CD7 CAR-T治疗获得了极大的关注度,在T-ALL患者中大规模地开展临床试验,这导致了CD7阴性的T-ALL复发患者的显著增加,欲使此类患者再次达到缓解,寻找到另外一种靶点的CAR-T则显得尤为重要,而CD5是T-ALL中较为理想的靶点之一。我们团队的该项研究(abstract S116)则旨在探索供者来源CD5 CAR-T细胞在急性T淋巴细胞白血病中的疗效及安全性。
 
值得注意的是,本研究纳入的患者大部分为接受CD7 CAR-T治疗后失败的复发性T-ALL,通常为CD7阴性。研究结果显示,经过CD5 CAR-T治疗后的疗效非常良好,1个月的完全缓解率(CR)可高达100%。但需要重要指出的是,在安全性方面,尽管CD5 CAR-T治疗1个月内的安全性较为良好,但是若患者在1个月内未桥接移植,可能会发生较为严重的感染,这可能与CD5 CAR-T治疗后导致CD5/CD7双阴性细胞的增加,使得患者的免疫功能严重低下存在相关。针对该问题,我们团队将在本次EHA大会上更新CD5 CAR-T治疗的安全性数据,建议对此类患者在CD5 CAR-T治疗后尽早桥接移植,进而避免和预防严重感染的发生。

03
《肿瘤瞭望》:谈一谈您关于T-ALL的CAR-T治疗的下一步计划及未来展望?

潘静教授:正如上所述,T-ALL的CAR-T治疗是一项非常庞大的系统性工程。首先,T-ALL的CAR-T是否能最终成药并获批用于临床治疗是值得思考的问题,并且CAR-T成药的定位是治愈性CAR-T还是用于桥接移植,也需要进一步探索。其次,在T-ALL的CAR-T临床研究中,我认为应根据预后分层来对患者进行筛选,从而决定是否应在CAR-T治疗后桥接移植,即个体化治疗。最后,我们需要分析哪些T-ALL患者更容易复发,以及复发的原因及类型,这需要T-ALL的基础研究团队更多地进行致力探索。
 
潘静教授
高博医学(血液病)北京研究中心北京高博博仁医院
高博医学(血液病)北京研究中心北京高博博仁医院儿童血液病专家,儿童免疫治疗组专家;血液一科(普通血液病)六病区、八病区主任;副主任医师;医学硕士,免疫学博士。
学术任职:
中国抗癌协会小儿肿瘤专业委员会专业委员
中国抗癌协会血液肿瘤专业委员会青年委员
中国医药生物技术协会医药生物技术临床应用专业委员会青年委员
专业经历和特长简介:
目前独立管理床位数46张的儿童血液病区。从事儿童血液科临床工作多年,积累了丰富的临床及科研经验。特别是儿童白血病CAR-T细胞免疫治疗方面进行了探索性研究。致力于CAR-T的分层治疗,优化CAR-T治疗过程中的并发症处理,建立CAR-T治疗后的疗效监控体系。2015年起开始从事CAR-T细胞临床试验,目前每年进行CAR-T治疗难治复发淋巴细胞白血病儿童200多例,疗效在国际处于先进水平。相关的CD7 CAR-T临床研究、CD19 CAR-T临床研究、CD22 CAR-T临床研究、CD19-22序贯CAR-T研究等,发表在国际血液病权威杂志期刊JCO、Blood和Leukemia。并多次在国内外学术会议(美国临床肿瘤大会ASCO、美国血液年会ASH、欧洲血液年会EHA、日本血液年会JSH)汇报团队免疫治疗的最新进展。

版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

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