SGBCC 2023丨刘强教授点评:ctDNA用于早期乳腺癌的复发风险监测

作者:肿瘤瞭望   日期:2023/3/21 13:16:05  浏览量:5184

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第18届St.Gallen国际乳腺癌大会(SGBCC 2023)于当地时间2023年3月15~18日在“世界音乐之都”维也纳举行。在大会第二天的Session 2环节中,来自英国癌症研究院乳腺癌研究中心的Nicholas Turner教授带来“ctDNA用于早期乳腺癌复发风险监测”的报告。《肿瘤瞭望》整理Turner教授报告,并邀请中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授点评如下。?

第18届St.Gallen国际乳腺癌大会(SGBCC 2023)于当地时间2023年3月15~18日在“世界音乐之都”维也纳举行。在大会第二天的Session 2环节中,来自英国癌症研究院乳腺癌研究中心的Nicholas Turner教授带来“ctDNA用于早期乳腺癌复发风险监测”的报告。《肿瘤瞭望》整理Turner教授报告,并邀请中山大学孙逸仙纪念医院刘强教授点评如下。?
 
ctDNA用于早期乳腺癌的复发风险监测
 
Tuner教授指出,循环肿瘤DNA(ctDNA)的动力学变化可作为预测肿瘤复发的工具,用于肿瘤微小残留疾病(minimal residual disease,MRD)和分子复发(molecular relapse,MR)的监测,并指导强化或降阶治疗,可贯穿新辅助、辅助治疗以及术后随访监测的全程管理。
 
 
基线评估和新辅助治疗监测
 
在新辅助治疗中,已有研究显示基线ctDNA与高危复发特征相关。例如,iSPY2研究(Magbanua,Ann Oncol.2021)显示,基线ctDNA阳性患者的复发风险是阴性患者的4倍多(HR 0.41)。反之,通过新辅助治疗达到ctDNA转阴的患者,与更好的临床结局相关。iSPY2研究中,相较于T0期ctDNA阴性患者,T1-3期ctDNA转阴患者的HR为2.1,而T3期没有转阴的患者,复发风险高达22倍(HR 22.4)。
 
 
术后MRD评估
 
ctDNA可用于新辅助和手术后(接受辅助治疗前)的复发风险评估。Garcia-Murillas等人(Science Trans Med.2015)报道的小样本研究显示,相较于术后未检测到ctDNA者,检测到ctDNA者的疾病风险显著增加12倍多(HR 13.6)。但Turner教授认为,ctDNA在迟发性复发患者中的敏感性仍较低,可能由于仅有散在的微小转移残存疾病;经过新辅助化疗,残存肿瘤无法释放ctDNA。
 
 
术后随访的分子复发监测
 
在接受手术或辅助治疗后,影像学检查等传统随访监测手段难以发现亚临床疾病,而ctDNA可作为分子复发的监测手段,更早地发现疾病复发迹象。Garcia-Murillas等人使用数字PCR监测ctDNA的研究(JAMA Oncol.2019)显示,在术后10.7个月的中位随访中,ctDNA阳性患者的复发风险相较于阴性患者增加了16倍多(HR 17.4);Coombes等人(Clin Cancer Res.2019)使用多突变测序监测ctDNA,结果显示ctDNA阳性患者的复发风险增加近35倍(HR 35.84)。
 
 
临床试验:ctDNA指导强化治疗
 
尿路上皮癌领域的IMvigor010研究是第一个在RCT临床试验中,使用ctDNA监测MRD指导强化治疗的,有值得借鉴的经验。该研究中,ctDNA阳性患者随机接受阿替利珠单抗或观察治疗,结果显示免疫治疗可以显著降低42%的疾病风险(HR 0.58),而在ctDNA阴性患者中免疫治疗并未增加获益(HR 1.14)。
 
Turner教授领导的一项随机双盲、2期、概念验证性试验cTRAK-TN研究(Ann Oncol.2022),入组了161例早期TNBC患者,使用数字PCR ctDNA进行随访监测,结果显示12个月的ctDNA阳性率为27.3%(高危、中危患者分别为55.7%和11.8%);45例ctDNA阳性患者则随机(2:1)接受帕博利珠单抗干预组(n=32,ctDNA监测12个月,每月一次)或继续观察(n=14,监测24个月,每月1次),干预组患者中有71.9%在ctDNA阳性时已经出现了分期转移。另一项cTRAK的研究(Coakley,SABCS 2022)则对比了回顾性多突变测序(RaDaR)和数字PCR用于早期监测的敏感性差异,结果显示RaDaR可以更早的发现疾病。
 
 
Turner教授总结了可供未来临床试验参考的经验:(1)采用最灵敏的ctDNA检测;(2)侵袭性肿瘤患者治疗后应尽早开始ctDNA监测,考虑到化疗后疾病扩展的速度,可能需要在0-6个月内进行频繁的检测;(3)患有最具侵袭性疾病的高危患者可能不适合进行ctDNA监测,也不需要选择治疗,因为无论ctDNA检测如何,他们的复发风险都很高,需要进行强化治疗。他还介绍了正在开展的TRAK-ER研究,将ctDNA用于ER阳性的高危早期乳腺癌患者的随访监测。
 
 
ctDNA可以指导化疗降阶吗?
 
ctDNA已被用于指导II期结肠癌(Tie,et al.NEJM 2022)的化疗,结果显示相较于标准评估组,ctDNA组接受化疗的比率更低(28%vs 15%;RR 1.82),但ctDNA组的2年RFS率不低于标准评估组(93.5%vs 92.4%)。这项研究提示ctDNA监测或可用于指导化疗降阶。
 
在乳腺癌领域,肿瘤浸润性淋巴细胞(TILs)被认为是TNBC患者5年DDFS的有利因素(Loi,JCO 2019);APT研究则对<2cm的HER2阳性乳腺癌进行化疗降阶(单周紫衫联合曲妥珠单抗),这些都可能是乳腺癌降阶化疗的尝试。Turner教授进一步分享了未来ctDNA用于指导降阶治疗的研究设计。
 
 
总结
 
首先,ctDNA可用于早期乳腺癌的监测:在新辅助化疗过程中,ctDNA不能清除的患者预后更差;在新辅助或手术治疗后存在ctDNA阳性或分子复发迹象的患者,具有复发高危特征。其次,在乳腺癌领域尚缺乏使用ctDNA指导预后或治疗的临床试验,对ctDNA监测能否改善预后尚未知。最后,未来应该设计更多ctDNA的临床试验,包括如何指导乳腺癌的降阶或强化治疗。
 
刘强教授点评
 
ctDNA是在血液循环中检测肿瘤特异性的DNA片段,有越来越多的文献支持其应用于早期乳腺癌,包括预测乳腺癌的复发风险、检测术后的微小残留疾病(MRD,这是传统影像学检测不了的亚临床转移疾病),以及指导强化治疗和降阶治疗。近年来,ctDNA检测主要分为“Tumour informed asssays”(肿瘤先验分析)和“Tumour agnostic assays”(肿瘤未知分析),前者是先进行肿瘤组织测序以筛选特异性突变,再通过数字PCR或RaDaR等高灵敏方法进行检测;后者则是不依赖于组织,检测特异性的甲基化等。
 
理论上,多数肿瘤为富血供,肿瘤DNA片段可在疾病早期进入血液循环。从前期的研究可以看到,ctDNA在新辅助治疗基线评估中,可以预测复发风险,基线阳性的患者复发风险更高,而且新辅助治疗转阴的患者与结局改善相关。我们的研究数据也得到相似的结果。但需要注意的是,即使一些患者新辅助治疗达到pCR而ctDNA为阳性,其复发风险不容忽视,我在最近一个月内已经连续遇到两例这样的患者。此外,ctDNA在手术后的MRD监测也有重要价值,有助于我们提前发现可能存在高危复发的患者。
 
那么,ctDNA可以用来指导临床试验和随访监测吗?尿路上皮癌的IMvigor010研究提示,术后ctDNA阳性患者选择免疫治疗可以改善预后,这是一种更精准的辅助治疗策略。Turner教授领导的cTRAK-TN研究也采用相似的策略,遗憾的是没有得到阳性结果;但可以看到12个月时有27.3%的患者为ctDNA阳性。我认为这项研究的ctDNA监测时间点比较晚、检测间隔比较大,而且用的是免疫单药,这些可能是其没有获得阳性结果的重要原因。这个研究也提示我们,需要对乳腺癌患者采用更加频繁、更加灵敏的ctDNA监测手段。去年SABCS大会报道的cTRAK研究显示RaDaR可以相较于数字pCR被更早、更敏感地检出。另外需要注意的是,对于那些非常高危的患者可能并不适合ctDNA,这类患者应该及时进行强化治疗。我对Turner教授领导的TRAK-ER研究研究也充满期待,这项研究将ctDNA用于指导ER阳性高危患者的强化治疗。最后是ctDNA能不能用于指导降阶化疗?去年报道的ctDNA指导II期结肠癌辅助化疗的研究已经证实,ctDNA组可以减少化疗使用,而且复发风险与标准组相似。在乳腺癌领域,目前能够用于降阶化疗的研究非常少,APT研究仅针对<2cm这些预后比较好的肿瘤。降阶治疗的试验有难度,或者说存在伦理方面的担忧。对患者采取强化治疗的话,可能增加毒副作用但通常不会影响生存获益;而降阶治疗的患者有可能面临生存预后打折的风险。去年SABCS大会也报道了一项ctDNA指导降阶治疗的研究,但这同样是针对I期预后较好的患者,主要是比较局部治疗和系统治疗的差异。我们对Turner教授即将带来的降阶治疗试验也充满期待。
 
总体上,ctDNA在早期乳腺癌复发监测的应用前景很好。我们课题组开展了系列研究,积累了比较丰富的经验。从我们的经验来看,ctDNA如果应用得当,指导预后判断和治疗是有价值的,但仍需要注意如何进行ctDNA结果的解读,以及不同panel的检测深度等问题。希望未来能有更多可以指导ctDNA应用于临床实践的信息。
 
刘强
教授,主任医师,研究员,博士生导师
中山大学孙逸仙纪念医院外科主任
逸仙乳腺肿瘤医院执行副院长、乳腺外科主任
中南大学湘雅医学院七年制临床医学专业毕业
新加坡国立大学医学院外科博士
回国前任哈佛大学Dana Farber癌症中心讲师
ESO-ESMO年轻乳腺癌国际共识专家组成员
亚洲乳腺癌协作组成员
中国肿瘤临床学会乳腺癌专业委员会常务委员兼副秘书长
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常务委员
中国抗癌协会肿瘤分子医学专业委员会常务委员
广东省医学会乳腺病分会主任委员
广东省抗癌协会乳腺癌专业委员会候任主任委员

版面编辑:张靖璇  责任编辑:卢宇

本内容仅供医学专业人士参考


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