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王殊教授:2022年HER2阳性早期乳腺癌关键临床研究

作者:肿瘤瞭望   日期:2023/1/16 11:06:14  浏览量:4118

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作为注定载入史册的不平凡一年,2022年经历了疫情的封控与全面解封,在与新型冠状病毒激烈“抗争”的同时,乳腺癌患者也在与肿瘤进行“搏斗”。

编者按:作为注定载入史册的不平凡一年,2022年经历了疫情的封控与全面解封,在与新型冠状病毒激烈“抗争”的同时,乳腺癌患者也在与肿瘤进行“搏斗”。HER2+乳腺癌侵袭性强、进展迅速、预后较差,抗HER2治疗可以显著改善患者预后,减少复发并延长生存期。《肿瘤瞭望》特邀北京大学人民医院王殊教授总结2022年HER2+早期乳腺癌领域的研究进展。
 
《肿瘤瞭望》:SABCS 2022大会上报道了PEONY研究的5年生存数据,您认为相较于NeoSphere、TRYPHAENA等经典新辅助靶向治疗研究,如何评价PEONY研究的生存结果?

王殊教授:PEONY研究由中国学者牵头,以亚洲人群曲帕双靶治疗为基石,针对HER2+乳腺癌患者进行探索,研究特色为从新辅助到辅助治疗阶段曲帕双靶的延续应用。最终数据想解决两个疑问,其一为新辅助治疗阶段曲帕双靶治疗对比单靶治疗是否有pCR率的提升?PEONY研究设计与NeoSphere研究一致,研究结局也类似,两研究均有pCR率的提升。其二为患者生存获益情况。NeoSphere研究中患者接受新辅助治疗后,大部分患者后续使用单靶治疗,而PEONY研究的辅助阶段都使用曲帕双靶进行治疗,从研究设计角度来说更为合理。
 
△PEONY试验设计
 
由APHINITY研究我们得知,应用曲帕双靶进行辅助治疗,可使更多高危患者疾病复发风险下降。而PEONY研究入组的接受新辅助治疗的患者大部分分期偏晚,从临床试验设计角度考虑是想让更多患者有pCR率的提高,进而有更长的生存获益。但相关文章还未正式发表,我们也期待PEONY研究亚组分析中pCR患者和未达pCR患者生存获益的具体数据。对于新辅助治疗达到pCR的患者,后续是否必须使用双靶治疗,既往META分析进行了探索,相关结果与PENOY研究数据基本一致,我们也期待从亚组分析中获得更多详细信息。
 
《肿瘤瞭望》:小分子TKI的NeoALTTO研究虽有pCR率大幅提升,但并未转化成生存获益;国内PHEDRA研究pCR率较好,但尚未报道生存结果。此外,ADC药物也开始探索新辅助治疗的应用。您如何看待这些新型抗HER2新辅助治疗的应用前景?

王殊教授:TKI联合治疗与双靶联合治疗均备受期待,并且在新辅助治疗阶段都提升了患者的pCR率。无论应用大分子抗体还是小分子TKI类药物,毫无疑问,双靶联合治疗疗效要优于单靶治疗,并且在多项研究中均得到了验证。但这种良好的治疗效果想要最终转化为临床实践,仍需长期生存数据的支持。
 
NeoALTTO研究数据显示,拉帕替尼+曲妥珠单抗可以显著提高pCR率(51.3%vs 29.5%,P=0.0001),达到研究的主要观察指标。随访3.77年后,两治疗组之间的无事件生存(EFS)和总生存(OS)无差异。个人认为,NeoALTTO研究并非得到彻头彻尾的阴性结果。如果仅从具体数据看,其P<0.05,双靶治疗存在绝对获益。但由于试验设计导致P值被分配,最终没有获得小于预设值的数据,因而无法获得药监部门认可。但临床试验就应该根据试验设计得出最后数据及结论,在后续相关TKI试验设计中我们也会吸取教训,不应设置多个亚组消耗P值。此外,也可以入组更多的高危人群,这样的精准治疗也可能让TKI占据一席之地。
 
目前,PHEDRA研究在新辅助治疗阶段获得了pCR提升,我们也期待该研究的最终结果。经过NeoALTTO研究的失败,后续临床试验设计上是否会有改变,能否在辅助治疗阶段使高危人群获益,我们拭目以待。如果该研究取得成功,早期乳腺癌高危人群的强化治疗就会有更多选择。
 
ADC类药物近年来在乳腺癌治疗领域(尤其在HER2+乳腺癌)大放异彩,在晚期乳腺癌患者治疗中,二线、三线及后线都取得了非常好的结果。目前晚期一线治疗、新辅助及辅助阶段对高危人群进行强化治疗的研究也在进行中。但最终能否获得阳性结果,还要等待后续的研究数据。值得重点指出的是,临床治疗药物不仅要有良好的研究数据,也需要有可控安全性,希望ADC类药物相关临床研究能在疗效和安全性上给予我们肯定的回答。
 
《肿瘤瞭望》:近年来,越来越强调通过强化辅助治疗降低高危患者的术后复发风险。目前主要有哪些强化辅助治疗模式?您如何看待ADC药物加入强化辅助治疗?

王殊教授:KATHERINE研究针对新辅助治疗后non-pCR的HER2+阳性乳腺癌患者,用T-DM1进行强化辅助治疗,取得了3年iDFS为11.3%的绝对获益,这也是令人惊艳的数据。KATHERINE研究之所以取得阳性结果,一方面归因于T-DM1药物本身的治疗优势,另一方面也是因为KATHERINE研究挑选出了高危人群,不仅考虑到患者的解剖学分期、肿块大小、淋巴结状态,同时也考虑到药物的作用机制,包括ADC药物与其他靶向药物不同治疗机制的切换,最终取得良好结果。未来强化辅助治疗是否会出现其他不同作用机制的药物,还需要等待更多临床研究数据结果的公布。

《肿瘤瞭望》:在HER2+早期乳腺癌领域,又有哪些“降阶梯”治疗理念或模式呢?

王殊教授:HER2+乳腺癌的降阶梯治疗主要在解剖学分期较早患者中进行,如肿块较小和淋巴结阴性的患者。APT研究及ATEMPT研究表明,降阶治疗患者的整体生存较好。如果对两项研究进行PAM 50或Oncotype DX复发风险评分,会发现虽然入组患者的解剖学分期较早,但部分人群预后较差,其实“好班也有差生”,对于这部分解剖学分期较早的患者,我们也要争取让其有最大获益。所以降阶治疗在传统意义上考量解剖学分期,未来可能会更多考虑分子层面的因素。
 
其实新辅助治疗也是很好的平台,例如WSG-ADAPT-HER2+/HR-研究在异质性较低、解剖学分期较早的患者中进行,一组仅用曲帕双靶的无化疗方案,而另一组为曲帕双靶联合紫杉类化疗药物进行治疗。研究结果表明,曲帕双靶治疗组pCR率达34.4%,而曲帕双靶治疗联合紫杉醇组pCR率达到了90.5%,远高于双靶治疗组。在WSG-ADAPT-HER2+/HR-研究中,曲帕双靶治疗组后续多例患者进行了辅助强化治疗。因此,根据目前的数据我们不能明确哪些晚期患者可以免化疗达到pCR,且后续是否能有更好的生存。以上研究为降阶治疗提供了依据,但这些数据仍为相对小样本的探索性研究,我们还需要进行更多的数据积累,从而为今后的治疗带来更多提示。
 
 
王殊教授
北京大学人民医院乳腺中心主任、医学博士
教授、主任医师、博士生导师
2006年美国M.D.Anderson肿瘤中心访问学者
2007年美国UMASS肿瘤中心博士后
中国医师协会乳腺疾病专业委员会常委兼秘书长
中国临床肿瘤学会(CSCO)执行委员
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会(CBCSG)常委
中华医学会肿瘤分会乳腺学组委员
中国医师协会乳腺疾病培训专家委员会常委
中国老年肿瘤学会乳腺癌专业委员会常委
中华预防医学会乳腺学组委员
《中华乳腺病杂志》编委,《ANNALS OF ONCOLOGY》中文版乳腺专刊编委

版面编辑:张靖璇  责任编辑:卢宇

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