三阴性乳腺癌（TNBC）约占所有乳腺癌的10%~20%。由于缺乏有效的治疗靶点，此类患者的预后较差，被称为“最凶险的乳腺癌”。随着精准治疗时代的来临，一些新型靶点药物开始走进TNBC的临床实践，在循证医学证据积累的基础上，国内外指南对TNBC的治疗推荐也在发生改变。江苏省人民医院的殷咏梅教授将在本文中与我们分享TNBC领域近期的指南更新变化，尤其是Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗，已经一次次地改写指南，改变晚期TNBC患者的命运。

 

 

近年来，PD-1/L1免疫检查点抑制剂、PARP抑制剂、Trop-2抗体偶联药物的出现，为TNBC提供了精准治疗的靶点药物。在近日更新的《中国抗癌协会乳腺癌诊治指南与规范（2021版）》（以下简称CBCS指南）、《ESMO转移性乳腺癌患者诊断、分期和治疗的临床实践指南》（以下简称ESMO-MBC指南）等两部权威指南中，均是遵循“有无靶点（标志物）”进行分层决策。

 

除了PD-L1+、gBRCAm可选择免疫或靶向治疗以外，最大的亮点莫过于这两大指南均已将戈沙妥珠单抗作为晚期三阴性乳腺癌二线及以后的治疗选择。其中，CBCS指南认为戈沙妥珠单抗的用药与靶点无关，无需常规检测Trop-2；ESMO-MBC指南则将戈沙妥珠单抗作为首选方案。

 

 

图1. CBCS指南mTNBC的治疗策略

 

 

图2.ESMO-MBC指南mTNBC的治疗策略

 

戈沙妥珠单抗是一种由Trop-2抗体与拓扑异构酶Ⅰ抑制剂SN-38偶合而成的抗体药物偶联物，在mTNBC治疗中积累了可靠的循证医学证据。Ⅰ/Ⅱ期研究IMMU-132-01结果显示戈沙妥珠单抗治疗≥2线mTNBC可获得33%的ORR，中位PFS为5.5个月，中位OS为13个月，基于此获得FDA快速审批。在确证性Ⅲ期ASCENT研究中：戈沙妥珠单抗治疗≥2线非脑转移mTNBC（中位前序治疗线数4.4），可相较化疗显著延长患者PFS（5.6 vs 1.7个月，HR 0.41，95%CI：0.32~0.52，P＜0.001）和OS（12.1 vs 6.7个月，HR 0.48 ，95%CI：0.38~0.59，P＜0.001），也因此获得了FDA的完全审批。

 

 

众所周知，TNBC是PR、ER、HER2表达阴性的乳腺恶性肿瘤的总称，肿瘤异质性非常高。近年来，美国Lehmann六分型、中国复旦肿瘤四分型等方法为TNBC的分子特征、治疗决策提供指导。在TNBC治疗的临床实践中，仍有不少热点问题有待探讨和解决。

 

 

当前，PD-1/L1免疫检查点抑制剂在mTNBC患者中的使用，主要基于PD-L1的检测：KEYNOTE-355研究中，帕博利珠单抗一线治疗的PFS获益人群仅限于PD-L1 CPS≥10的患者；PARP抑制剂靶向治疗的使用则基于同源重组修复缺陷（HRD）状态，OlympiAD研究证实奥拉帕利可显著延长gBRCAm患者PFS。Lehmann六分型和复旦四分型均对PARPi、ICI、mTORi、ARi的潜在获益人群均给出了指导。

 

戈沙妥珠单抗是近年来全球首创（first-in-class）的Trop-2 ADC药物，具有精准、高效、稳定的药物特征和明显的“旁观者效应”。由于Trop-2高表达于大多数乳腺癌中，且注册研究ASCENT结果显示，无论Trop-2表达水平，戈沙妥珠单抗相较于TPC均显著延长PFS和OS，因此TNBC患者中无需常规检测Trop-2。除了CBCS、ESMO-MBC指南以外，戈沙妥珠单抗还被纳入了NCCN、ASCO HER2-MBC、AGO-MBC、《中国晚期乳腺癌规范诊疗指南》等国内外指南的晚期TNBC治疗推荐。

 

 

既往有回顾性研究显示，乳腺癌的ER、PR、HER2状态在疾病复发和进展时可发生改变，改变率分别为32.4%、40.7%和14.5%。HR和HER2阳转阴患者继续进行内分泌或抗HER2治疗的效果差，将影响患者的生存预后。因此，临床中需要注意疾病进展的患者是否已发生分子分型的转变，必要时进行再检测。

 

ASCENT研究中，入组患者中有近1/3首诊非TNBC，即HR/HER2阳转阴的患者，这部分患者接受戈沙妥珠单抗治疗的疗效依然显著，疾病进展或死亡风险可降低52%（HR 0.48，95%CI：0.32~0.72）。此外，既往汇总分析也显示戈沙妥珠单抗在ER阳性晚期患者中也有效，≥3线治疗可带来31%的ORR和7.4个月的mDOR。

 

 

图3. ASCENT研究亚组PFS HR森林图

 

目前，国内外指南均推荐乳腺癌复发后应进行生物标记物检测。2021年CBCS指南也对HER2再检测做出更新，应该以最近1次的转移灶检测为准，同时考虑时空异质性的问题，不排除HER2转阴后继续谨慎选择抗HER2治疗的可能。从上述戈沙妥珠单抗的研究结果来看，Trop-2 ADC可能是HR/HER2状态改变患者的新治疗选择。

 

 

无病间期（DFI）是影响乳腺癌患者预后的独立因素。TNBC患者DFI越短，预示其PFS和OS可能更差。在KEYNOTE-355研究中，即便PD-L1 CPS≥10的患者获得PFS阳性结果（HR 0.65），但其中DFI＜12个月的患者并无获益（HR 1.0）。

 

2021年ASCO报道的ASCENT研究二线亚组分析，即（新）辅助化疗后12个月内发生复发进展并接受一种转移性疾病治疗方案的患者，接受戈沙妥珠单抗治疗的ORR（30% vs 3%）、PFS（HR 0.41）和OS（HR 0.51）均较化疗有显著改善。

 

 

图4.ASCENT研究二线治疗亚组分析

 

此外，对于蒽环和紫杉类治疗失败的TNBC患者，即蒽环或紫杉类解救化疗过程中发生疾病进展或辅助治疗结束后12个月内发生复发转移的患者，目前尚无标准的化疗方案。2021年CBCS指南认为可以给予其他单药或联合方案。此类患者预后较差，临床治疗选择较少，存在巨大未满足的诊疗需求。ASCENT研究大部分患者是经过紫杉（100%）或蒽环（82%）治疗的，在后线治疗中，戈沙妥珠单抗可相较于医生选择的化疗显著改善患者PFS和OS。因此，Trop-2 ADC应当成为mTNBC患者后线治疗的优选方案。

 

 

在精准治疗时代下，mTNBC治疗领域涌现的不少新型靶点药物正在改变患者的生存预后；PARP抑制剂、PD-1/L1免疫检查点抑制剂等靶向和免疫治疗均需要在生物标志物指导下应用，而Trop-2 ADC戈沙妥珠单抗对mTNBC乃至ER/HER2表达转变的患者均有治疗获益，且对疾病快速进展等恶性度较高的肿瘤也有良好的疗效。目前，戈沙妥珠单抗已经成为国内外指南mTNBC二线及以后治疗的标准方案，在我国，该药已于2021年5月纳入国家药品监督管理局药品审评中心优先审评名单，将进一步满足临床治疗需求，为更多患者带来延续生存的希望。

 

参考文献：

 

[1]《中国癌症杂志》2021年第31卷第8期: 770-849

 

[2]Ann Oncol. 2021;S0923-7534(21)04498-7. 

 

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[4]N Engl J Med. 2019;380(8):741-751.

 

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[6]J Clin Oncol. 2012;30(21):2601-2608.

 

[7]JCO 38， no. 15_suppl (May 20， 2020) 1000-1000.

 

[8]JCO 39， no. 15_suppl (May 20， 2021) 1080-1080.

 

专家简介

 

 

殷咏梅教授

 

教授，主任医师，博导

 

江苏省人民医院妇幼分院副院长

 

中国临床肿瘤学会（CSCO）副理事长

 

北京希思科基金会副理事长

 

CSCO乳腺癌专家委员会副主任委员

 

中国医师协会精准医疗乳腺癌专业委员会副主任委员

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会常委

 

CSCO患者教育专家委员会候任主任委员