编者按：2021年SIBCS大会已圆满落下帷幕。本次会议上，福建医科大学附属协和医院宋传贵教授和天津医科大学肿瘤医院郝春芳教授围绕一个有争议的话题展开辩论——经新辅助化疗手术后仍有4枚淋巴结阳性的ER阳性患者，应该选择化疗还是内分泌治疗作为强化辅助治疗策略？《肿瘤瞭望》特邀两位专家与我们再次分享对这一问题的观点。

 

肿瘤瞭望：非常感谢两位老师接受肿瘤瞭望在SIBCS的采访，今天现场辩论环节特别的精彩，每位老师以及支持团也有很多的观点上的碰撞，我们也非常有幸请两位老师再次为我们回顾一下现场的热点。

 

 

宋传贵教授：非常荣幸能够接收到第十六届上海国际乳腺癌论坛的邀请，在今天的辩论环节中，我有幸与天津肿瘤医院的郝春芳教授共同探讨这个话题，从不同侧面列出相关证据，展示目前一些可及的优选的推荐。

 

自CDK4/6抑制剂问世以来，靶向内分泌治疗使ER阳性乳腺癌的治疗进入了一个新时代。在以往的晚期一线／二线治疗中，CDK4/6抑制剂表现得非常出色。在monarchE研究的结果中，特别是在针对新辅助治疗研究人群以及额外随访后的研究结果表明，CDK4/6抑制剂尤其是阿贝西利的效能十分引人瞩目。

 

今天的话题是针对经过标准的新辅助治疗以后，术后仍然有4枚以上淋巴结转移的ER阳性乳腺癌患者，后续治疗应该如何进行强化？显然，目前我们已经进入了多药物、多策略选择的时代，但随之而来也会造成一定的选择困惑，因此我们需要考虑究竟可以根据哪些临床研究借鉴到真实世界的治疗。众所周知，CREATE-X研究主要针对HER2阴性患者，新辅助治疗后未达到病理完全缓解（non-pCR），可使用卡培他滨进行6-8个周期的后续强化治疗，这个证据是目前大家都在使用的。当然更加瞩目的是关于传统的内分泌治疗联合CDK4/6抑制剂阿贝西利的研究。因此，我们目前已经有了很多有力的证据支持，在临床当中这两种治疗都是可以选择的。

 

有了CDK4/6抑制剂为主的内分泌治疗，我们是否一定要摈弃后续的化疗这一强化手段？我想任何一本书上都没有绝对的标准，在临床中我们应该根据病人的实际情况优化选择，因此我的侧重点是：有些情况下，我们需要考虑化疗这一手段，不能一味地强求避免化疗；另外，我们还需要考虑化疗是否真正起到了作用。经过新辅助治疗尤其是标准疗程化疗后仍然有N2以上残余的患者，研究均显示有非常强的复发和转移的风险，因此我们需要对这类患者进行强化治疗。显然CREATE-X研究和monarchE研究都已经聚焦到了这类人群中。

 

选择化疗还是CDK4/6抑制剂进行强化，首先要考虑的问题是年龄因素。我国有大约占总体15%的年轻早期乳腺癌病人，既往的Meta分析提示，越年轻，化疗的获益越大，尤其是合并淋巴结转移的患者。在最近发表的Young-PEARL研究中可以看到，35岁以下的亚组人群中，两组患者分别接受了卡培他滨或芳香化酶抑制剂（AI）联合CDK4/6抑制剂的晚期一线治疗，结果显示CDK4/6抑制剂并没有给患者带来明显PFS/OS获益。所以，卡培他滨这种口服化疗药仍然是非常强大的存在。

 

在ASCO/CAP制定的ER/PR检测指南的阳性阈值标准中提到，ER≥1%提示为ER阳性，＞10%为强阳性，但对于ER为1-10%的这类ER弱阳性低表达患者，不论是在2019年的ASCO/CAP指南中，还是在2020年NCCN指南中，甚至在昨天隆重发布的CACA-CBCS（2021版）指南中，都确定这类乳腺癌似乎更接近于三阴性乳腺癌的临床生物学行为，因此我们认为内分泌治疗对这类病人的获益并不非常明确。从昨天进行的专家讨论中我们也看到，即使在CDK4/6抑制剂强大的数据面前，很多专家还是认为，从现有的证据中还不足以支持所有ER≥1%以上的乳腺癌都可以从CDK4/6抑制剂强化治疗中获益。这也意味着对于ER为1-10%的低表达患者，我们还需要考虑使用一定程度的化疗手段。我们很重视新辅助治疗疗效判断的作用，特别是注重术前与术后淋巴结状态以及肿瘤治疗前后大小的比较，因此，我们需要获得相关信息来判断前期治疗的有效性，从而决定后续治疗采用化疗还是采用以CDK4/6抑制剂为主的内分泌治疗。

 

2021年ASCO报道了阿贝西利在新辅助治疗未pCR人群中具有非常好的疗效，而在monarchE研究中，经过新辅助治疗人群只占总体人群的38%左右，这项研究仅仅是亚群的研究，仅仅根据术后的临床病理负荷入组，也没有关注治疗前后腋窝淋巴结负荷的比较。反观PENELOPE-B研究，采用CPS-EG评分方法（2011年美国确立了CPS-EG评分方法／诊断分期，它结合了临床分期、ER状态、核分级以及治疗后病理分期，可将人群进行更细化的分类，从而筛选高危复发风险人群，有利于新辅助治疗后的疗效评估及预后判断）来筛选高危复发风险人群，而且是基于全组non-pCR人群设计的临床研究。所以，PENELOPE-B研究不仅仅只关注了治疗后的状态，也关注了治疗前的状态，通过对比治疗前后的状态判断之前的疗效，而monarchE研究中显然缺少这样的信息。在PENELOPE-B研究中，尽管纳入了CPS-EG≥3或=2伴随ypN+乳腺癌，确定了很好的高危人群，但是在随访42.8个月以后，我们并没有看到额外的获益，结果也暂不支持CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗用于经新辅助化疗后高危乳腺癌患者的辅助治疗。因此，CDK4/6抑制剂是否作为所有患者的可靠的终极选择，还需要我们进一步地考虑。

 

我们必须要强调，化疗仍然是一种非常强的强化治疗方式。在CREATE-X研究中，尽管激素受体阳性这组的获益并没有达到显著的统计学差异，但交互分析发现，激素受体阳性这一亚组和整组的获益程度是一致的。另外，在今年的PEARL研究当中，特别是针对AI治疗失败以后的晚期乳腺癌解救治疗，随机采用卡培他滨对照哌柏西利联合AI或氟维司群，亚组分析同样未能体现CDK4/6抑制剂联合内分泌治疗组相较于卡培他滨组的获益优势。这项研究也进一步证明了卡培他滨仍然是一个非常好的口服强化药物。

 

因此，我认为仍旧需要考虑化疗这一强化治疗方式，另外我们还需要考虑如何将化疗和内分泌的强化治疗进行联合。以往大家都觉得化疗和内分泌治疗不应该联合使用，但目前有很多研究反驳了这一观点，例如在辅助治疗当中的SWOG 8814（INT 0100）研究已经证明化疗同步或者序贯内分泌治疗的效果是一致的；还有在新辅助强化治疗中的CREATE-X研究；在POTENT研究中，对于早期中高危的ER阳性乳腺癌，口服S-1药物在内分泌同步联合治疗中也得到了相对更好的效果；还有在新辅助内分泌治疗联合化疗的CBCSG-036研究中，提供了在新辅助治疗范畴里，化疗联合内分泌治疗比单一化疗效果更好的结果。

 

回到我们今天讨论的辩题，对于ER阳性新辅助治疗标准疗程，术后淋巴结转移4枚以上的这类患者，究竟要采用CREATE-X研究里的卡培他滨联合传统内分泌治疗，还是采用monarchE研究里的CDK4/6抑制剂联合传统内分泌治疗？我们并不否认monarchE的研究结果，也不能忽视CREATE-X研究关于卡培他滨的结果。但我更加倾向于高危的乳腺癌患者采用卡培他滨联合传统内分泌治疗再联合CDK4/6抑制剂这种治疗方案，也希望今后有更多证据来支持这一观点。总之今天的辩题并不是正方和反方，而是甲方和乙方，因为甲方并不一定是对的，乙方并不一定是错的。更多的是我们希望对于真正需要强化治疗的高危复发乳腺癌患者来说，化疗与内分泌治疗一样不可或缺，最关键的是要相辅相成，这也是我今天要传递的一个理念。

 

 

郝春芳教授：很高兴有机会参加本次SIBCS大会，也特别荣幸和宋传贵教授针对今天的辩题展开讨论。每个作为辩论的主题都说明目前缺乏针对这类人群的前瞻性研究。在双方思辨的过程中，大家都希望通过目前现有的一些证据思考和提炼，看看往哪个方向走更接近真相。

 

刚才宋传贵教授已经特别详细地梳理了近几年针对激素受体阳性的早期乳腺癌在强化治疗路上的探索。因此，我们需要考虑关于强化治疗的两方面问题：第一，什么样的病人需要强化；第二，往哪条路上去强化。强化治疗方式有化疗，内分泌治疗，今年还见到了新的适应症，即胚系BRCA突变的HER2-早期乳腺癌采用PARP抑制剂的强化治疗，以后还将会有一些其它的强化治疗方式。目前这些强化治疗的确为临床治疗带来了天翻地覆的变化，我们真心希望能够为病人找到更合适的强化之路，让病人减少复发，争取治愈。

 

因为今天的辩题给到的限定条件比较多，ER阳性新辅助化疗标准疗程，术后淋巴结转移4枚以上：我方观点是后续不化疗，强化内分泌。单纯从辩题来讲，对于目前界定的人群我更倾向于优选强化内分泌治疗，因为其现有证据的充分性相对更强。简单来看，在目前的治疗指南推荐中，绝大多数患者都已经完成了标准新辅助化疗即蒽环紫衫类的治疗。CREATE-X研究尽管包含了这部分人群，但是因为亚组分析中三阴性乳腺癌的优势更突出，在各个指南中关于激素受体阳性的乳腺癌病人是否需要卡培他滨强化的推荐意见也有不同，这说明大家对这个问题还没有明确的界定。POTENT研究采用了S-1和内分泌治疗的强化方式，但其中接受新辅助化疗的人群比例相对较低（约占20%），而淋巴结阳性≥4枚的人群只占10%左右，这与今天辩论主题的人群条件相距甚远。

 

本次辩题有一个非常正向、明确的证据支持，即manarchE研究结果。尽管manarchE研究不是完全针对新辅助治疗后淋巴结残留4个及以上的阳性淋巴结患者，但是该研究入组人群是明确界定的高危人群，同时满足淋巴结转移≥4枚，或者淋巴结转移1-3枚伴随其它高危因素。完成新辅助化疗之后还有4枚淋巴结残留的患者是明确高危人群。研究结果显示，在随访时间比较短的情况下，联合治疗组比单药治疗组的优势已经非常显著。今年又报告了最新的随访27个月的研究结果，从中我们可以看到这种优势持续存在，尤其是HR值的获益度在持续增加。因此对于高危复发风险的患者，阿贝西利联合治疗组能够较早地获得iDFS和无远处转移复发的优势，随着随访时间的延长，获益还在增加。另外在10月13号，FDA批准了阿贝西利联合内分泌治疗作为高危复发风险伴有淋巴结转移、Ki67≥20%的早期乳腺癌病人的强化治疗适应症，所以强化内分泌治疗既有研究证据的支持，也有适应症的获批。

 

在最新公布的CBCS指南上也涉及到了相关问题，其中提到经过新辅助化疗non-pCR的激素受体阳性早期乳腺癌患者，首先考虑强化内分泌治疗。强化内分泌治疗包含两个概念，第一是传统的基础版的强化治疗，例如针对绝经前复发风险高的患者，给予卵巢功能抑制（OFS）就是强化；第二是治疗时长的强化。我认为CDK4/6抑制剂更像进阶版的强化，在传统强化治疗的基础上进阶强化。所以对于今天的辩题，CBCS指南推荐也是一个主要的证据。

 

当然也有一些类似的研究得到了阴性的结果。例如PENELOPE-B研究旨在评估CDK4/6抑制剂哌柏西利联合内分泌治疗用于新辅助化疗后高危乳腺癌术后辅助治疗的疗效和安全性，而目前的结果不支持1年的哌柏西利联合治疗对其的效果。在PENELOPE-B研究中，转移淋巴结≥4个以上的亚组人群的只占一半左右，另一半的人群基本上是淋巴结转移0-1枚，Ki-67＞15%的人群也仅占25%左右。另外PENELOPE-B研究设计为接受1年哌柏西利治疗，而manarchE研究设计为2年疗程。从结果来看，哌柏西利的依从性相对较差，病人很难足量地完成研究设计的治疗。因此业内专家们认为以上这些因素都可能影响PENELOPE-B研究最终的结果。根据今天辩论的主题，我认为manarchE研究是更明确的，因为它详细的规定了完成标准性辅助化疗之后的高危人群，这个证据会使我们更支持CDK4/6抑制剂阿贝西利联合内分泌治疗的强化治疗。

 

但是还存在一种特殊情况，我们知道2010年ASCO/CAP指南定义ER≥1%为阳性，2020年该指南更新中提出并定义了激素受体弱阳性这一亚型，而在本次CBCS更新的指南中激素受体弱阳性也被列为单独的类型。这基于在既往的研究中发现，激素受体低表达时很多生物学行为以及对临床治疗（包括化疗、内分泌治疗）的反应性都更倾向于三阴性，内分泌治疗对其获益相对较低。所以我们不太推荐晚期乳腺癌患者进行内分泌治疗，而会优选化疗。对于早期乳腺癌患者，既往有荟萃分析研究发现他莫昔芬对于ER≥1%的阳性乳腺癌也会有后续的生存获益，所以指南的更新也是希望为ER≥1%的弱阳性的早期乳腺癌患者增加内分泌治疗机会。CSCO BC指南提出可以给予ER弱阳性乳腺癌辅助内分泌治疗，但是不建议强化。

 

对于精准化治疗的选择，针对早期乳腺癌的强化之路的确还有更多的方向。例如伴有胚系BRAC突变的HER2-早期乳腺癌，也有PARP抑制剂的强化机会。根据manarchE研究结果，对于有1-3枚淋巴结转移伴随其他高危因素的乳腺癌患者，Ki-67高表达的人群更能够从阿贝西利联合内分泌治疗中获益。相反对于Ki-67低表达的患者我们又该如何处理还未可知，所以目前很多问题的证据不够充分，今后还需要引起我们更多的关注或者出现更好的研究。WSG-ADAPT研究正在开展新辅助化疗期间，不完成全周期治疗，而是通过早期评价（21基因复发评分及Ki-67指标）较早地将病人分类，即使患者N2-3，但如果评分低，RS<25分，Ki-67<10%，对内分泌治疗敏感性更高，我们就可以通过强化内分泌治疗，使化疗进一步的降阶梯，我们特别期待这类研究的后续结果。

 

最后，对于新辅助化疗后残留4个淋巴结以上的人群，基于目前既有获批的适应症也有指南的支持，因此我们更建议在内分泌治疗的基础上进行强化治疗。但是更多实践方面的问题需要我们回归到临床中，看看哪种强化治疗对患者最为合适。

 

专家简介

 

 

宋传贵教授

 

医学博士，主任医师、博士生导师

 

福建医大附属协和医院乳腺外科 行政副主任

 

中华医学会肿瘤分会乳腺癌学组委员

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员

 

中国肿瘤学会乳腺癌专家委员会委员

 

中国抗癌协会肿瘤靶向治疗专委会委员

 

中国医师协会乳腺外科医师委员会委员

 

中国医药教育协会乳腺疾病委员会常委

 

中国医师协会临床精准委员会乳腺组委员

 

中国乳腺疾病数字化诊疗专委会委员

 

国家卫计委临床合理用药乳腺组委员

 

JCO中文版编委、《国际乳腺癌论坛》编委

 

专家简介

 

 

郝春芳教授

 

医学博士，副主任医师

 

天津医科大学肿瘤医院乳腺内科

 

中国抗癌协会乳腺癌专业委员会  委员

 

中国抗癌协会肿瘤防治科普专业委员会 委员

 

中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会 委员

 

中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会 委员

 

北京乳腺病防治学会健康管理专业委员会 常务委员

 

北京乳腺病防治学会国际医疗与合作专业委员会 常务委员

 

北京癌症防治学会乳腺癌专业委员会青委会 副主任委员