编者按：近日，2025年美国临床肿瘤学会（ASCO）年会于美国芝加哥盛大召开。作为全球临床肿瘤领域最具规模与影响力的学术盛会，ASCO年会汇聚世界顶尖肿瘤学专家，共同聚焦前沿研究与临床难题，推动全球癌症治疗持续进步。在本届大会上，华中科技大学附属同济医院隗佳教授、魏双教授团队与重庆精准生物团队合作开展的低氧响应性癌胚抗原（CEA）靶向CAR-T细胞治疗晚期复发或难治性非小细胞肺癌（NSCLC）I期临床研究（摘要号：8517）入选快速口头报告，该研究旨在验证低氧响应性CEA CAR-T细胞在NSCLC中的应用潜力。《肿瘤瞭望》现场特邀口头汇报讲者华中科技大学附属同济医院周灵博士全面分享研究内容，主要研究者华中科技大学附属同济医院隗佳教授及魏双教授进行深度点评，以期为CAR-T细胞疗法在肺癌领域中的优化及应用提供全新视角。

 

 

 

周灵博士：在本年度的ASCO会议现场，众多中国学者的参与令人瞩目。其中，CAR-T细胞疗法在实体瘤治疗领域取得了令人瞩目的疗效，这不仅体现在肺癌治疗上，其他团队在胃癌等消化道其他肿瘤的治疗研究中也展现了良好的效果。可见CAR-T细胞疗法作为一种独特的治疗模式，未来有望在肿瘤治疗生态中占据重要地位。

 

本项研究聚焦于复发/难治性非小细胞肺癌（NSCLC）患者群体，这类患者通常生存时间较短，预后不佳。尽管本研究在设计过程中，因特定因素导致细胞输注的实际疗效有所折损，但作为一项单臂研究，仍严谨且清晰地展示了该疗法具有可观的获益风险比。然而，当前所取得的成果仅仅是开端，未来仍需积极推动CAR-T细胞疗法在早期治疗阶段的应用，促进其与现有治疗手段深度融合，为患者实现长期生存乃至治愈不懈努力。

 

隗佳教授：这项针对复发/难治性非小细胞肺癌的研究，在该领域首次验证了缺氧响应性CAR-T疗法的临床可行性。其客观缓解率（ORR）和疾病控制率（DCR）数据令人振奋，并显著延长了患者的生存时间，提示CEA CAR-T疗法可为多线治疗失败的NSCLC患者提供新的挽救性治疗选择。安全性方面，最高剂量组未出现严重不良事件（SAE），且CAR-T细胞在体内持续存在超1年，展现了良好的成药性。作为首个靶向CEA的肺癌领域CAR-T临床探索，其结果为后续多中心研究和联合治疗策略开发奠定了关键基础。

 

该研究不仅实现了临床疗效突破，更通过单细胞测序（scRNA-seq）揭示了CAR-T疗法在肺癌中的独特作用机制，发现NK细胞在实体瘤免疫治疗中的协同作用价值。此外，缺氧诱导型启动子的设计成功降低了CAR-T细胞的基础激活，避免了持续性信号导致的T细胞耗竭，这一技术创新为解决实体瘤微环境抑制难题提供了新范式。

 

魏双教授：从学术层面看，该研究首次将缺氧响应元件与CAR-T疗法结合应用于NSCLC，为实体瘤CAR-T的靶点选择、载体设计及微环境调控提供了多维度研究思路，有望推动“微环境适配型”CAR-T技术的进一步发展。

 

尽管目前公布的是I期试验的结果，但现有数据已经显示出巨大的潜力。未来计划进行多中心Ⅱ期试验，以进一步验证该疗法的疗效，并将探索联合治疗策略，以期惠及更多患者。

 

 

研究背景：非小细胞肺癌是全球癌症相关死亡的主要原因。CAR-T细胞疗法在靶向清除肿瘤细胞方面取得了显著成功。然而，关于CAR-T疗法在非小细胞肺癌中的数据仍然有限。本研究评估了CEA CAR-T细胞疗法在复发或难治性非小细胞肺癌中的安全性和有效性。

 

研究方法：入选经≥2线治疗后复发的成人转移性非小细胞肺癌患者，并静脉注射CEA CAR-T细胞，剂量分为三个水平（0.75×106、1.5×106和3×106 CEA CAR-T细胞/kg）。所有入组患者在CAR-T细胞输注前5天，均接受标准的淋巴细胞清除性化疗（氟达拉滨25 mg/m2，环磷酰胺300mg/m2，共3天）。在输注后第28天收集外周血样本，并使用10x Genomics单细胞RNA测序（scRNA-seq）进行分析。主要终点包括安全性、疾病控制率（DCR）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DOR）、总生存期（OS）。

 

研究结果：从2023年8月至2024年12月，共筛选了18名患者，其中15名接受了CAR-T输注。中位年龄为60岁，中位既往治疗线数为4线（范围3-6线）。53.3%（8/15）患者存在≥3处器官转移，20%（3/15）患者合并脑转移，40%（6/15）患者肿瘤直径≥5cm。

 

整体细胞因子释放综合征（CRS）发生率93%（14/15），但严重程度较低，仅1例发生3级CRS，无≥4级CRS发生，未观察到任意级别的免疫效应细胞相关神经毒性综合征(ICANS)发生。其余主要不良反应包括血细胞减少（如贫血、白细胞减少、中性粒细胞减少）、皮疹（73%，11/15）、发热（93%，14/15）、低蛋白血症（93%，14/15），对症处理后多数可快速恢复。未发生治疗相关死亡事件。

 

截至数据截止日，1年OS率达71.1%；整体DCR达87%（13/15），其中肺部靶病灶的DCR达到93%，ORR 47%（7/15）。此外，肿瘤细胞中CEA染色强度≥30%且完整且无脑转移的患者显示出更优的缓解趋势。CEA CAR-T细胞在输注后中位数10天（范围7～60天）达到最大浓度（50763/μg gDNA）。在随访13个月的患者中，CEA CAR-T细胞仍可检测到拷贝。

 

对部分患者进行单细胞RNA测序（scRNA-seq），应答者表现出较少耗竭状态的自然杀伤（NK）细胞比例较高，特征为免疫抑制通路活性降低和应激相关基因表达降低。进一步的细胞间通讯分析表明，NK细胞中的HLA-DRB1表达可能受到与CD8+T细胞中的CD244相互作用的影响。

 

研究结论：单次输注低氧响应性CEA CAR-T在复发或难治性非小细胞肺癌中显示出有希望的疗效和可控的安全性。这些发现强调了特定NK细胞状态和免疫相互作用在CEA CAR-T疗法治疗效果中的潜在作用。

 

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