根据2024年ESMO免疫肿瘤学大会（摘要号LBA2）上公布的SKYSCRAPER-06研究结果，Tiragolumab（一种阻断TIGIT与其配体结合的单克隆抗体）联合PD-1抑制剂阿替利珠单抗和化疗的一线组合未能改善局部晚期不可切除或转移性非鳞状非小细胞肺癌（NSCLC）患者的无进展生存期（PFS）和总生存期（OS）。

 

对于肿瘤不具有EGFR或ALK变异的晚期NSCLC患者，无论PD-L1表达情况如何，帕博利珠单抗联合化疗都是一线治疗的标准方案。TIGIT（含免疫球蛋白和免疫受体酪氨酸抑制基序结构域的T细胞免疫受体）在调节T细胞和NK细胞免疫突触的免疫反应中起着重要作用，是免疫肿瘤学中一个有前景的新靶点。

 

SKYSCRAPER-06是一项全球性II/III期随机双盲安慰剂对照试验，纳入542名未接受过治疗的局部晚期不可切除/转移性非鳞状NSCLC患者。各组基线特征相似，但在Tiragolumab+阿替利珠单抗+化疗组中，男性患者更多（68%vs 62%），PD-L1肿瘤比例评分（TPS）<1%的患者更少（34%vs 42%），且基线肝转移患者更多（14%vs 9%）。SKYSCRAPER-06研究组方案为Tiragolumab 600mg联合阿替利珠单抗1200mg联合卡铂/顺铂+培美曲塞，对照组为安慰剂联合帕博利珠单抗200mg联合卡铂/顺铂+培美曲塞，每三周进行一次，共四个周期，随后进行维持治疗，直至病情进展、临床获益丧失、毒性不可接受或撤回知情同意。

 

在数据截止时，Tiragolumab+阿替利珠单抗+化疗组的疗效低于标准疗法，中位PFS分别为8.3个月vs 9.9个月（风险比<hr/>=1.27；95%置信区间[CI]:1.02-1.57；P=0.99），OS分别为18.9个月vs.23.1个月（HR=1.33；95%CI：1.02-1.73；P=0.98）（表）。亚组分析观察到的结果一致，包括PD-L1亚组。

 

两组的安全性相似，没有发现新的或意外的安全信号。

 

表1.疗效和安全性总结

 

由于结果令人失望，SKYSCRAPER-06研究即将终止。“有许多II期研究正在评估不同的抗TIGIT抗体，例如ARC-7研究（NCT04262856）采用domvanalimab单药或联合方案，GALAXIES-Lung201研究使用belrestotug+dostarlimab（Annals of Oncology，Volume 35，S1242-S1243），CITYSCAPE研究探索了Tiragolumab+阿替利珠单抗（Lancet Oncol.2022 Jun;23(6):781-792），这些研究都获得了令人鼓舞的结果。然而，有两项III期试验结果为阴性，即最近已发布新闻稿的SKYSCRAPER-01研究和2024 ESMO免疫肿瘤学大会发布的SKYSCRAPER-06研究”，本次会议的点评专家、意大利帕尔马大学的Marcello Tiseo教授说道。“对于SKYSCRAPER-06研究阴性结果，有一种解释是两个治疗组之间存在不平衡，实验组中肝转移患者更多，实验组中5级AE的发生率在数值上更高，并且临床前数据假设同时进行化疗可能会减弱Tiragolumab+阿替利珠单抗的活性。但这种解释不适用于SKYSCRAPER-01的阴性结果。”Dr.Tiseo还总结道，综合起来看，这些阴性结果对TIGIT作为靶点的意义提出了一些质疑。