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Nat Rev Cancer丨前列腺癌的PSMA表达、调控和异质性分析

作者:肿瘤瞭望   日期:2024/11/1 10:55:43  浏览量:1451

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近期,Nature子刊发表了一篇综述,总结了当前PSMA表达、调控及其异质性的研究,并分析了临床应用前景。本刊特别整理,以期为精准治疗提供更多思路。

编者按:近年来,去势抵抗性前列腺癌(CRPC)的治疗取得了显著进步;同时,前列腺特异性膜抗原(PSMA)作为前列腺癌分子成像和治疗靶点,也已经取得了突破性进展,如:PSMA-PET成像可显著提高前列腺癌定位精确程度,177Lu-PSMA-617为前列腺癌患者带来全新治疗策略等等。近期,Nature子刊发表了一篇综述,总结了当前PSMA表达、调控及其异质性的研究,并分析了临床应用前景。本刊特别整理,以期为精准治疗提供更多思路。
 
 
 
前列腺中的PSMA表达
 
前列腺是由上皮组织和纤维肌肉基质组成的外分泌腺(图1)。在微观层面上,PSMA主要在腔上皮的分泌细胞中表达,尤其是在AR阳性的腔上皮细胞中;而基质细胞和少量神经内分泌细胞几乎不表达PSMA。尽管PSMA不在正常血管的内皮细胞中表达,但在多种实体肿瘤的血管生成过程中可以上调,包括乳腺癌、肾癌和前列腺癌等。
 
图1前列腺腔上皮中的PSMA表达
 
靶向PSMA的诊断和治疗方案
 
通过放射性标记,PSMA-PET/CT可将PSMA表达可视化。但应注意,PSMA假阳性可能出现于软组织病变、异常血管增生、创伤或胸腺瘤等。此外,良性前列腺病变中的PSMA,特别是良性前列腺增生和前列腺上皮内瘤变,需要进一步分析。而通过对PSMA-PET/CT成像进行仔细分析,可提高诊断精度。同时,目前也正在开发多种PSMA放射性配体疗法,如表1所示。
 
表1基于GUL的PSMA放射性配体

明确PSMA阳性,改善肿瘤诊断与治疗
 
对PSMA阳性和同质性的界定,对于筛选合适患者进行PSMA靶向治疗至关重要。研究表明,超过95%的原发性前列腺癌具有中高水平的PSMA表达,但这种PSMA高表达情况仅存在于71%的CRPC患者,而神经内分泌型前列腺癌(NEPC)患者中的比例则下降至32%(图2)。
 
图2前列腺癌发展过程中的PSMA表达抑制分析
 
目前尚无统一的免疫组织化学(IHC)评分系统,临床上主要依赖PSMA-PET成像确定PSMA阳性状态。PSMA-PET/CT图像基于miTNM分类系统中的miPSMA评分(图3),即按照与血液、肝脏和腮腺的摄取量对比进行分级,miPSMA评分为2和3的肿瘤被认为适合PSMA-RLT治疗。
 
图3确定PSMA阳性对于选择合适患者至关重要
 
在PET成像领域,放射性示踪剂的摄取量使用标准摄取值(SUV)进行半定量评估,不同研究使用的SUV标准不同。此外,骨转移在前列腺癌中很常见,SUVmax比值大于2.2通常用于区分恶性和良性病灶。神经内分泌型前列腺癌(NEPC)通常PSMA表达较低,因此在成像中挑战较大,不同的前列腺癌组织学变异也可能影响成像特征。
 
PSMA影像筛选PSMA-RLT治疗人群
 
PSMA阴性病灶无法保留PSMA放射性配体,因此PSMA阴性或同时存在PSMA阳性和阴性病灶的患者通常被排除在PSMA-RLT试验之外。虽然基于PSMA-PET识别PSMA阴性病灶的概念较为简单,但实际操作较为复杂,miPSMA评分为0的病灶可能难以识别。为了增强检测,部分试验使用氟脱氧葡萄糖(FDG)PET作为辅助影像方法,因为其可进一步增强筛选精确程度。此外,也有试验数据表明,放射组学与转录组学结果相符,显示RNA-seq数据具有分析PSMA调控的潜力。
 
区分PSMA异质性与经典肿瘤异质性
 
最新数据显示,PSMA阳性患者且SUVmean高于10时,177Lu-PSMA-617治疗出现缓解的几率更高。SUVmean用于衡量PSMA异质性,包括细胞、肿瘤、患者个体、空间和时间维度差异(图4)。肿瘤异质性通常是指在原发或转移性肿瘤中存在不同的细胞群,这些细胞具有不同的遗传和表型特征。PSMA的异质性可以通过免疫染色和单细胞RNA测序显示,细胞和肿瘤层面均存在PSMA表达的范围差异。2023年一项研究对52例患者的339个CRPC样本的PSMA表达进行了分类,发现存在低/阴性、异质性和均匀高表达三种模式,部分NEPC亚群也存在PSMA高表达。PSMA在CRPC中表达的谱系内时间异质性也很明显,如雄激素剥夺疗法和AR抑制剂(如恩扎卢胺)可提高AR+肿瘤的PSMA表达水平,表明CRPC在不同时间PSMA异质性的细微差别。
 
图4 PSMA异质性的复杂性表明需要采用更细致的方案
 
PSMA异质性在PSMA诊疗中的表现
 
PSMA-PET/CT结合了核医学与CT影像,其空间分辨率极限通常在4~5 mm,这意味着限制了肿瘤内部PSMA阳性和阴性只有距离>4~5 mm才有可能进行明确区分。放射学结果称为“影像学层面的PSMA”,而免疫组织化学识别的PSMA称为“病理学层面的PSMA”,分辨率的差异可能导致二者异质性的产生。临床前研究显示,PSMA表达程度和PSMA+细胞比例,与肿瘤摄取与177Lu-/225Ac-PSMA-617相关的DNA损伤有关。因此,评估PSMA-PET放射配体摄取的均一性可能会改善纳入标准。
 
应承认,目前缺乏对“PSMA阴性”病灶的统一定义。为了提高前列腺癌转移的诊断准确性,PSMA-PET与相应的CT或MRI使用也至关重要,这会直接影响到纳入标准。未来的最佳患者选择可能会受到PSMA成像异质性及其强度的影响。结合其他生物标志物参数,如肿瘤特征、循环肿瘤细胞和循环肿瘤DNA,以及互补的PET成像数据和深度学习图像处理算法,可能有助于进一步改进。
 
PSMA低表达的分子特征
 
有研究评估了LuCaP系列PDX模型以及UW-TAN和SU2C-PCF患者队列,发现相比PSMA高表达患者,PSMA低表达患者具有显著的全局表达变化,患者的炎症反应、缺氧、上皮-间质转化以及代谢和糖酵解通路增加。
 
CRPC中PSMA抑制的出现凸显了寻找PSMA以外靶点的需求。目前已经开发了替代放射性配体以识别靶抗原或改进现有临床配体,包括18F-FDG、胆碱、GRPR、DHT放射性标记物和18F-fluciclovine,以及Zr-DFO-DLL3-scFv和Zr-DFO-MSTP2109A等。成纤维细胞活化蛋白(FAP)也因在CRPC基质中的过表达而成为潜在成像靶点。
 
PSMA相关的精准医疗未来方向
 
PSMA作为一种细胞表面蛋白,除了PSMA-RLT之外,还被用作其他治疗的靶点,如PSMA靶向T细胞激活剂、CAR-T细胞治疗和抗体偶联药物。为了优化这些治疗方案,需要深入研究PSMA表达水平和反应、耐药的生物标志物。结合PET成像和液体活检,可评估PSMA表达的动态变化,进行个性化治疗计划,并提前检测耐药。新兴技术如3D组织学、空间转录组学和人工智能,也有助于提高对PSMA在前列腺癌中的生物学理解,并推动更多疗法的开发。
 
结论
 
PSMA是前列腺癌的重要生物标志物和治疗靶点,广泛应用于癌症诊断和治疗。PSMA受多重基因组和表观遗传网络调控,尤其是雄激素受体(AR)的影响。然而,部分晚期前列腺癌患者因PSMA表达丧失,影响了PSMA-RLT的疗效。PSMA表达的异质性及其在转移部位以及耐药机制的复杂性,进一步增加了治疗挑战。应探索放射性同位素以外的PSMA靶向治疗途径,以提升前列腺癌治疗效果。
 
▌参考文献:
 
Bakht,Martin K.,and Himisha Beltran.Biological determinants of PSMA expression,regulation and heterogeneity in prostate cancer.Nature Reviews Urology(2024):1-20.

 

版面编辑:张靖璇new  责任编辑:无医学编辑

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