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国际视角丨在非小细胞肺癌领域,针对HER2突变的治疗面临独特挑战

作者:肿瘤瞭望   日期:2022/11/22 14:05:34

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在HER2突变、HER2过表达和HER2扩增型肿瘤患者中,研究人员探索了各种类型的药物,包括抗体-药物偶联物(ADC)、酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和单克隆抗体联合化疗的方案。

在HER2突变、HER2过表达和HER2扩增型肿瘤患者中,研究人员探索了各种类型的药物,包括抗体-药物偶联物(ADC)、酪氨酸激酶抑制剂(TKIs)和单克隆抗体联合化疗的方案。[1-5]随着非小细胞肺癌(NSCLC)可药靶点的列表不断扩大,HER2突变也被纳入其中。
 
本文作者:新加坡国家癌症中心Stephanie P.L.Saw,MD(左)和Daniel S.W.Tan,MD,PhD(右)
 
HER2突变、过表达和扩增
 
在NSCLC中,HER2通常指由红细胞病致癌基因B2(ERBB2)编码的蛋白质,鉴于HER2变异的罕见性和异质性,筛选适用HER2导向疗法的患者仍然是一个重大的临床挑战。近20年前,Stephens等人首次描述了非小细胞肺癌中的HER2突变,他们在120个NSCLC肿瘤中发现了4%的HER2激酶结构域突变,并建议在HER2突变患者中进行ERBB2抑制剂的研究。[6]此后,临床前模型证实了HER2外显子20插入突变的致癌性,尽管我们对罕见HER2突变知之甚少。[7-8]
 
虽然HER2突变(特别是HER2外显子20的插入)似乎是患者对使用HER2导向的疗法反应最强的预测因子[5],但HER2扩增和HER2过表达的意义尚不明确。在非小细胞肺癌中,已经发现HER2扩增与HER2突变是互斥的[9],而HER2过表达与HER2突变/扩增之间的关系有争议。[9-14]
 
使用HER2导向的疗法的临床试验采用了不同的患者选择标准,从而增加了HER2作为NSCLC的生物标志物的复杂性。[1,2,3,4,15,16,17]这强调了有必要完善HER2为导向的治疗方法的生物标志物选择标准,同时在非小细胞肺癌中实施HER2检测。

ADC在HER2变异NSCLC中的研发
 
值得注意的是,trastuzumab deruxtecan(T-DXd)于2022年8月获得FDA加速批准,用于携带HER2激活突变的经治晚期NSCLC,这是肺癌领域迄今为止唯一获批的针对这一标记物的治疗方法。
 
自1998年以来,HER2靶向疗法已被批准用于乳腺癌治疗,HER2 ADC在乳腺癌中的获批也预示着NSCLC格局可能将发生改变。近年来,ADC在HER2低表达乳腺癌中也有探索[17-18],在HER2免疫组化(IHC)1+或IHC 2+且原位杂交结果阴性的乳腺癌患者中,与医生选择的化疗方案相比,T-DXd的无进展生存期(PFS)明显更长。[20]
 
虽然确切的作用机制尚不清楚,但有人推测,因为这些ADC采用了可切割连接子和更高的药物-抗体比,从而产生了更高的旁观者杀伤效应(bystander killer effect),因此,即使在HER2表达低的肿瘤中也能增强治疗效果。[19,21,22]
 
与之类似,T-DXd在未检测到HER2表达或HER2扩增的NSCLC患者也产生了治疗反应。与此同时,这种旁侧效应(bystander effect)是否也可以解释在NSCLC中使用T-DXd观察到的间质性肺病的高发生率,值得进一步研究。[1]
 
未来研究方向
 
NSCLC中HER2变异的未来研究方向可能是开发生物标志物,以及探索合理的序贯和联合治疗策略。随着各种HER2导向的NSCLC疗法有望获批,HER2检测的标准化和将其纳入常规临床实践至关重要。[22]值得注意的是,在2022年9月,FDA肿瘤药物咨询委员会没有批准Poziotinib用于转移性HER2外显子20插入突变阳性NSCLC,因为担心治疗反应有限、缓解持续时间短、药物毒性、剂量优化不足,该药物的确证性临床试验被推迟。因此,ADC可能因其更高的抗肿瘤活性而受到青睐。
 
目前,DESTINY-Lung04(NCT05048797)正在晚期HER2突变NSCLC的一线治疗中评估T-DXd,而DESTINY-Lung03(NCT04686305)旨在评估T-DXd联合度伐利尤单抗和化疗在HER2过表达患者中的安全性。需要仔细考虑联合和序贯方案的安全性,特别是相关的间质性肺病的风险。[23]
 
总之,在非小细胞肺癌中,HER2变异人群具有多样性,带来独特挑战,最终治疗模式可能与HER2变异乳腺癌不同。毫无疑问,其他肿瘤的HER2治疗经验会对非小细胞肺癌有所启发,但临床医生必须了解非小细胞肺癌中HER2检测的复杂性,以优化患者选择。为此,应该鼓励提前进行下一代测序(NGS),尽可能让患者参加合适的临床试验。
 
参考文献:
 
1.Li BT,et al.Trastuzumab Deruxtecan in HER2-Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer.N Engl J Med[Internet].2021 Sep;Available from:https://doi.org/10.1056/NEJMoa2112431
 
2.Elamin YY,et al.Poziotinib for Patients With HER2 Exon 20 Mutant Non–Small-Cell Lung Cancer:Results From a Phase II Trial.J Clin Oncol.2022 Mar 1;40(7):702–9.
 
3.Le X,et al.Poziotinib in Non–Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Exon 20 Insertion Mutations After Prior Therapies:ZENITH20-2 Trial.J Clin Oncol.2022 Mar 1;40(7):710–8.
 
4.;Mazieres J,et al.Combination of Trastuzumab,Pertuzumab,and Docetaxel in Patients With Advanced Non–Small-Cell Lung Cancer Harboring HER2 Mutations:Results From the IFCT-1703 R2D2 Trial.J Clin Oncol.2022 Mar 1;40(7):719–28.
 
5.Zhao J,Xia Y.Targeting HER2 Alterations in Non–Small-Cell Lung Cancer:A Comprehensive Review.JCO Precis Oncol.2020 Apr;(4):411–25.
 
6.Stephens P,et al.Intragenic ERBB2 kinase mutations in tumours.Nature.2004 Sep 1;431(7008):525–6.
 
7.Shimamura T,et al.Non–Small-Cell Lung Cancer and Ba/F3 Transformed Cells Harboring the ERBB2 G776insV_G/C Mutation Are Sensitive to the Dual-Specific Epidermal Growth Factor Receptor and ERBB2 Inhibitor HKI-272.Cancer Res.2006 Jul 3;66(13):6487–91.
 
8.Perera Samanthi A.,et al.HER2YVMA drives rapid development of adenosquamous lung tumors in mice that are sensitive to BIBW2992 and rapamycin combination therapy.Proc Natl Acad Sci.2009 Jan 13;106(2):474–9.
 
9.Li BT,et al.HER2 Amplification and HER2 Mutation Are Distinct Molecular Targets in Lung Cancers.J Thorac Oncol.2016 Mar 1;11(3):414–9.
 
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11.Hirsch FR,et al.Evaluation of HER-2/neu gene amplification and protein expression in non-small cell lung carcinomas.Br J Cancer.2002;86(9):1449–56.
 
12.Suzuki M,et al.HER2 gene mutations in non-small cell lung carcinomas:Concurrence with her2 gene amplification and her2 protein expression and phosphorylation.Lung Cancer.2015 Jan 1;87(1):14–22.
 
13.Nakamura H,et al.Correlation between encoded protein overexpression and copy number of the HER2 gene with survival in non-small cell lung cancer.Int J Cancer.2003 Jan;103(1):61–6.
 
14.Tan AC,et al.Clinical and Genomic Features of HER2 Exon 20 Insertion Mutations and Characterization of HER2 Expression by Immunohistochemistry in East Asian Non–Small-Cell Lung Cancer.JCO Precis Oncol.2022 Oct 1;(6):e2200278.
 
15.Peters S,et al.Trastuzumab Emtansine(T-DM1)in Patients with Previously Treated HER2-Overexpressing Metastatic Non–Small Cell Lung Cancer:Efficacy,Safety,and Biomarkers.Clin Cancer Res.2019 Jan 3;25(1):64–72.
 
16.Iwama E,et al.Trastuzumab emtansine for patients with non–small cell lung cancer positive for human epidermal growth factor receptor 2 exon-20 insertion mutations.Eur J Cancer.2022 Feb 1;162:99–106.
 
17.Song Z,et al.Pyrotinib in Patients with HER2-Amplified Advanced Non–Small Cell Lung Cancer:A Prospective,Multicenter,Single-Arm Trial.Clin Cancer Res.2022 Feb 1;28(3):461–7.
 
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20.Modi S,et al.Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer.N Engl J Med.2022 Jul 7;387(1):9–20.
 
21.Beck A,et al.Strategies and challenges for the next generation of antibody–drug conjugates.Nat Rev Drug Discov.2017 May 1;16(5):315–37.
 
22.Staudacher AH,Brown MP.Antibody drug conjugates and bystander killing:is antigen-dependent internalisation required?Br J Cancer.2017 Dec 1;117(12):1736–42.
 
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版面编辑:张靖璇  责任编辑:无医学编辑

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