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中-法(国际)论坛丨李洪忠教授:抗组胺药物逆转乳腺癌免疫治疗耐药的新思路

作者:肿瘤瞭望   日期:2022/8/16 13:39:57

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第十届中-法(国际)乳腺癌高级学术论坛于2022年7月21日至7月23日在历史文化名城重庆举行。本次会议邀请到法国、美国、奥地利及国内乳腺癌领域的知名专家、教授参会,以大会报告、专题演讲、热点讨论等形式与国内外学者展开了学术交流。

编者按:第十届中-法(国际)乳腺癌高级学术论坛于2022年7月21日至7月23日在历史文化名城重庆举行。本次会议邀请到法国、美国、奥地利及国内乳腺癌领域的知名专家、教授参会,以大会报告、专题演讲、热点讨论等形式与国内外学者展开了学术交流。会上,重庆医科大学附属第一医院李洪忠教授带来了《逆转乳腺癌免疫治疗耐药的新思路:抗组胺药物的应用》的讲课,对其课题组的相关研究成果进行了阐述。会后,《肿瘤瞭望》就该研究相关问题请教了李洪忠教授。
 
李洪忠教授
 
肿瘤瞭望:日前,您团队开展的抗组胺药物逆转乳腺癌免疫治疗的相关研究发表于Cancer Cell杂志,请您为我们介绍一下该项研究的背景及相关结果。
 
 
李洪忠教授:目前,在肿瘤治疗领域,免疫治疗已经成为了一个临床热门话题。免疫治疗是肿瘤患者治疗的重要手段,但是在药物治疗过程中,患者经常会出现耐药的情况。如在疗效最好的黑色素瘤领域,免疫治疗与抗 PD-1 或抗PD-L1单克隆抗体(mAb)联合治疗的反应率只有30%~40%,而在乳腺癌和其他瘤种中,免疫治疗的疗效就更有限了。导致免疫治疗耐药的因素非常多,包括肿瘤细胞自身的因素和肿瘤细胞外的一些因素,如微环境的改变等。
 
但无论任何因素,都最终主要通过影响CD8+T细胞从而影响肿瘤患者的治疗。因此,分析导致肿瘤免疫治疗耐药的因素,一方面我们需要检测肿瘤组织中有没有足够多的CD8+T细胞,另一方面,需要评判CD8+T细胞有没有在治疗过程中发挥作用(是否为功能正常的状态)。我们团队在抗组胺药物逆转乳腺癌免疫治疗研究中主要关注于哪些原因影响CD8+T细胞正常发挥作用。
 
对此,我们首先开展了一项回顾性分析,该研究提示,乳腺癌患者免疫治疗期间不同治疗药物的应用与最终的免疫治疗效果有很大的关系。如用阿司匹林之后,会增强患者免疫治疗的疗效,从而改善其预后,而用抗生素的患者的预后则不佳。
 
在对药物进行分析的过程中,我们发现HRH1特异性抗组胺药物能给患者带来更好的免疫治疗效果,这里的抗组胺药物主要是指第二代HRH1抗组胺药物。在免疫治疗期间,如果患者使用了这类药物,能显著增强患者的治疗效果,并改善患者愈后。因此,我们开展了一系列验证研究,并针对HRH1表达及其作用机制进行了分析,最终回到临床,看看它能不能增强免疫治疗的疗效。相关数据提示,组胺在血液中非常容易检测到,也是非常好的免疫治疗疗效标志物,具有广阔的临床应用前景。
 
肿瘤瞭望:该项研究的开展对于乳腺癌患者的治疗来说有何重要意义?今后,您和您的团队将会如何将该项研究结果转化至临床?
 
李洪忠教授:一方面,该研究揭示了肿瘤免疫治疗耐药的机制。肿瘤微环境中存在大量的组胺,组胺又能与巨噬细胞中的HRH1相结合,诱导巨噬细胞向促肿瘤的表型转化,从而影响T细胞的杀伤功能,导致T细胞功能障碍。同时,该研究又为患者的免疫治疗提供了生物标记物,提示组胺、HRH1等可能是肿瘤免疫治疗疗效的生物标志物,今后可以协助临床治疗的开展。
 
抗组胺药物到底能够与哪些治疗具有协同作用?在该项研究中我们发现,对于接受化疗的病人,使用H1抗组胺药物并不能增强化疗的疗效,但是可以增强免疫治疗的疗效,这一发现还需要我们在临床上进行深入的探讨。今后,我们也会在包括乳腺癌在内的不同瘤种中去分析验证这一点,看能不能将组胺以及HRH1作为一个预测指标。
 
此外,这项研究的开展揭示了过敏和肿瘤两大疾病之间潜在的联系。既往,这两大疾病之间的关系一直不太清晰,所以我们下一步工作是:1、更深入的在临床上探讨肿瘤和过敏之间的关系;2、组胺、HRH1是不是可以作为免疫治疗的生物标记物;3、探讨抗组胺药物能不能在临床上与免疫治疗起到协同作用,是否能为患者的治疗带来新的希望。
 
肿瘤瞭望:您和您的团队在肿瘤患者耐药机制相关的研究中还进行了哪些探索,请您为我们进行介绍。
 
李洪忠教授:我们在该项研究中发现组胺与巨噬细胞上的HRH1能协同发挥作用。巨噬细胞是肿瘤微环境中的一种基质细胞,肿瘤微环境十分复杂,除了巨噬细胞以外,还有成纤维细胞,T细胞、B细胞等免疫细胞。因此,我们下一步的工作是探讨肿瘤免疫治疗耐药中的一些机制:1、继续寻找肿瘤相关巨噬细胞上的靶点;2、对肿瘤其他微环境成分进行分析,如成纤维细胞等。目前,我们也已在成纤维细胞上发现了一些影响肿瘤免疫耐药的基因,今后还将进行更深入的探索。
 
肿瘤细胞一直在不断的改造其微环境,通过微环境改变进行细胞增殖,为其转移提供服务。所以肿瘤细胞自身的一些因素在耐药中起着非常重要的作用。所以我们也在探讨肿瘤细胞自身的一些基因是不是也参与了这个过程。因此,在基于肿瘤微环境的大框架下,探讨肿瘤细胞以及非肿瘤细胞中有哪些因素参与了肿瘤免疫治疗耐药。而通过对这些机制的探讨,我们希望能找到新的靶点,以及能筛选出一些新的药物来抑制这些靶点,为以后的临床转化提供一些依据。
 
李洪忠教授
博士,硕士生导师,博士后合作导师,副研究员
重庆医科大学附属第一医院分子肿瘤及表观遗传学重庆市重点实验室独立PI
法国巴黎Gustave Roussy肿瘤研究所和美国MD Anderson癌症中心访问学者
主要从事肿瘤及炎症性疾病的发病机制及防治研究
曾先后主持国家自然科学基金青年项目1项和面上项目2项、重庆市科委面上项目 2项,参与多项国家自然科学基金、863及973课题等科研项目。
累计发表SCI论文50余篇,关键研究成果发表在Cancer Cell、Cancer letters、TheranosticsJAMA News Open 等国际专业权威期刊上。

版面编辑:张靖璇  责任编辑:卢宇

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