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共君一席话丨大道至简,不止于HER——马飞教授分享HER2低表达乳腺癌的诊疗进展

作者:肿瘤瞭望   日期:2022/7/7 15:48:08

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2022年ASCO大会报道的DESTINY-Breast04研究(以下简称DB-04研究)力证T-DXd在HER2低表达晚期乳腺癌中的PFS和OS获益,并迅速改写了近期更新的2022 v4版NCCN指南。

编者按:2022年ASCO大会报道的DESTINY-Breast04研究(以下简称DB-04研究)力证T-DXd在HER2低表达晚期乳腺癌中的PFS和OS获益,并迅速改写了近期更新的2022 v4版NCCN指南。除了HER2低表达晚期治疗以外,T-DXd在HER2低表达早期治疗以及HER2异质性肿瘤的治疗中,也即将或正在带来哪些变革?本期采访中,中国医学科学院肿瘤医院马飞教授将与我们分享HER2低表达乳腺癌的最新研究进展。
 
《肿瘤瞭望》:国内外HER2低表达乳腺癌的患病率是否有差异,以及造成这种差异的主要原因是什么?请您结合当前研究证据和ASCO最新进展介绍一下。
 
马飞教授:近年来,T-DXd在HER2低表达晚期乳腺癌领域取得了突破性进展,使得此类肿瘤受到临床关注。目前,国内外有关HER2低表达乳腺癌的患病率有所差异,总体上认为HER2低表达乳腺癌的比例大约为50%左右[1];国内的文献报道HER2低表达比例偏低,约为30%~44%[2-3]。今年ASCO大会报道的一项来自欧洲、日、韩、澳洲的多中心回顾性研究显示HER2低表达比例高达63.2%[4],表明HER2低表达有可能被低估。这些数据看似HER2低表达比例可能存在种族差异,但实际上国内一些特殊情况也导致我们的HER2低表达患者比例有可能被低估。
 
△欧、日、韩、澳多中心回顾研究的HER2- mBC中的HER2低表达比例
 
首款抗HER2治疗药物曲妥珠单抗是在二十年前进入中国的,当时国内的HER2检测还不太规范,所以现在去回顾分析以往的HER2检测结果可能不太准确;再者,如果病理样本储存时间过长,或者储存不规范,也可能出现HER2检测的差异;此外,过去抗HER2治疗主要用于HER2过表达患者,HER2低表达对诊断和治疗没有影响,所以大部分HER2低表达的肿瘤被归入了“HER2阴性”,不需要严格区分HER2低表达和零表达。以上这些因素都可能导致中国HER2低表达乳腺癌有可能被低估,目前也没有证据表明国内外HER2低表达患者存在明显的种族差异。
 
《肿瘤瞭望》:这次ASCO大会HER2低表达领域最亮眼的莫过于DB-04研究获得阳性结果。您如何看待该研究的阳性结果,以及为什么T-DXd能够在HER2低表达患者中展现良好的治疗效果?
 
马飞教授:今年ASCO大会最大的惊喜莫过于DB-04研究取得的PFS和OS双阳性结果[5]。我们可以看到在总体人群(无论HR状态)中,T-DXd可相较于医生选择化疗(TPC)显著延长患者PFS(9.9 vs 5.1个月;HR 0.50,P<0.001)和OS(23.4 vs 16.8个月;HR 0.64,P=0.0010);而且在HR+患者中同样可以看到PFS(10.1 vs 5.4个月;HR 0.51,P<0.001)和OS(23.4 vs 16.8个月;HR 0.64,P=0.0010)的显著获益;HR-患者(TNBC)是探索性研究人群,样本量较小,但也看到了PFS(8.5 vs 2.9个月;HR=0.46)和OS(18.2 vs 8.3个月;HR=0.48)的获益。安全性方面与既往研究一致,患者安全性和耐受性良好。该研究取得的成功,将进一步改变当前的晚期乳腺癌治疗理念和治疗格局。
 
△DB-04研究总体人群和HR+患者的PFS和OS K-M曲线
 
T-DXd之所以能在HER2低表达晚期乳腺癌中取得成功,主要由于该新型抗体偶联药物(ADC)在药物机制方面的一些优势:首先,T-DXd的药物抗体比(DAR)高达8,大大提高了肿瘤局部的载荷浓度;其次,T-DXd采用可裂解连接子,使其具有抗肿瘤“旁观者效应”,即便肿瘤HER2表达水平较低甚至周围无HER2表达的肿瘤,也会受到载荷药物的杀伤作用;此外,T-DXd的载荷DXd是一种高活性的拓扑异构酶Ⅰ抑制剂,并非目前常用的乳腺癌化疗药物,可以减少交叉耐药性。
 
《肿瘤瞭望》:DS8201-A-J101研究、DB-04等研究已经证实T-DXd在晚期HER2低表达乳腺癌中具有良好的疗效和安全性,这次ASCO会议还介绍了一项刚刚启动的T-DXd用于HER2低表达乳腺癌新辅助治疗的研究。您如何看待T-DXd在早期领域的应用?
 
马飞教授:T-DXd为HER2低表达晚期乳腺癌提供了一种新的治疗选择,并将打破晚期抗HER2治疗的传统“二元”格局。我们希望该新型药物也能够从晚期向早期拓展。一般最先尝试的应该是新辅助治疗领域,因为新辅助治疗同样强调近期有效率,即新辅助治疗后降期实现不可手术转化为可手术,不可保乳转化为可保乳等。新辅助治疗和晚期治疗一样针对的都是有肿瘤负荷的患者。
 
HER2低表达乳腺癌的新辅助治疗需要从HR+(luminal型)和HR-两个层次来考虑。对于HR+/HER2低表达乳腺癌,以往的新辅助治疗pCR率较低,T-DXd等新型疗法以及T-DXd联合内分泌治疗的引入,或许可以进一步提高pCR率。今年ASCO大会报道启动的Ⅱ期TALENT(RIO-US B-12)研究[6],正是采用T-DXd+阿那曲唑(男性和绝经前患者同时联合GnRHa),期待该研究能够看到T-DXd在早期治疗领域进一步取得突破。对于HR-/HER2低表达乳腺癌,既往主要归入TNBC领域,以新辅助化疗或者联合免疫治疗为主,T-DXd±免疫治疗是否能够比化疗±免疫治疗进一步提高pCR率,未来需要进一步的研究探索来证实。
 
△T-DXd新辅助治疗TALENT研究设计
 
对于辅助治疗,以往的KATHERINE研究已证实,T-DM1可以显著延长non-pCR患者的iDFS。那么新一代ADC类药物T-DXd是否也能够在辅助治疗领域超越T-DXd,同样值得我们的期待。
 
《肿瘤瞭望》:临床中,乳腺肿瘤的HER2表达具有一定的时空异质性,为患者的诊断和治疗增加不少难度。您认为T-DXd在不同HER2表达水平中的疗效,将对“HER2异质性肿瘤的诊治”带来怎样的影响?
 
马飞教授:DB-04研究为HER2低表达晚期乳腺癌提供了新的治疗方案,而此前的DB-01、DB-03研究则使得T-DXd成为HER2高表达晚期乳腺癌的二线治疗新标准。因此,T-DXd对当前整个抗HER2治疗格局的影响主要有两方面:一是从HER2高表达覆盖到HER2低表达人群;二是可以减少HER2异质性对治疗造成的困难。
 
我们知道,晚期乳腺癌具有显著的时间和空间异质性,不同部位、不同时期的肿瘤HER2表达可能不一致。以往的单抗类药物、小分子TKI药物无法使HER2阴性、HER2低表达患者治疗获益,一旦发生由HER2高表达转为HER2低表达或阴性,治疗效果可能不太确切。而T-DXd具有强大的抗肿瘤“旁观者效应”,即便是HER2低表达乃至周围HER2零表达的肿瘤,都可以通过“旁观者效应”被T-DXd所杀伤。因此,T-DXd可以有效克服HER2异质性问题,有助于简化治疗。当然,肿瘤生物学特征具有时空发展的特点,T-DXd也会面临耐药的问题,未来需要进一步的研究探讨T-DXd耐药原因及耐药后的治疗选择。
 
参考文献:
 
[1]Tarantino P, Hamilton E, Tolaney SM, et al. HER2-Low Breast Cancer: Pathological and Clinical Landscape. J Clin Oncol. 2020;38(17):1951-1962. 
 
[2]Xin L, Wu Q, Zhan C, et al. Multicenter study of the clinicopathological features and recurrence risk prediction model of early-stage breast cancer with low-positive human epidermal growth factor receptor 2 expression in China (Chinese Society of Breast Surgery 021). Chin Med J (Engl). 2022;135(6):697-706. Published 2022 Mar 20.
 
[3]Zhang G, Ren C, Li C, et al. Distinct clinical and somatic mutational features of breast tumors with high-, low-, or non-expressing human epidermal growth factor receptor 2 status. BMC Med. 2022;20(1):142. Published 2022 Apr 29.
 
[4]Giuseppe Viale,et al.Retrospective study to estimate the prevalence of HER2-low breast cancer (BC) and describe its clinicopathological characteristics.J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr 1087)
 
[5]Modi S, Jacot W, Yamashita T, et al. Trastuzumab Deruxtecan in Previously Treated HER2-Low Advanced Breast Cancer [published online ahead of print, 2022 Jun 5]. N Engl J Med. 2022;10.1056/NEJMoa2203690. 
 
[6]Sara A. Hurvitz, et al.TRIO-US B-12 TALENT: Phase II neoadjuvant trial evaluating trastuzumab deruxtecan with or without anastrozole for HER2-low, HR+ early-stage breast cancer.J Clin Oncol 40, 2022 (suppl 16; abstr TPS623)
 
马飞 教授
中国医学科学院肿瘤医院
主任医师、教授、博士生导师、长江学者特聘教授
国家癌症中心/中国医学科学院肿瘤医院内科治疗中心主任
国家抗肿瘤药物临床应用监测专委会秘书长
国家肿瘤质控中心乳腺癌专委会副主委
国家癌症中心乳腺癌筛查与早诊早治规范委员会秘书长
健康中国行动推进委员会入库专家
中国药师协会肿瘤专科药师分会副主委
中国抗癌协会整合肿瘤心脏病分会副主委
中国抗癌协会多原发和不明原发肿瘤专委会副主委
中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专委会秘书长
全国女性卵巢保护与抗衰促进工程专委会副主委
中国老年学和老年医学学会老年肿瘤分会总干事长
北京乳腺病防治学会副理事长
北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专委会主委等职
Cancer Innovation主编
获得国家科技进步奖二等奖,及“首都十大杰出青年医生”、“中国肿瘤青年科学家奖”等荣誉称号。

版面编辑:张靖璇  责任编辑:卢宇

本内容仅供医学专业人士参考


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