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欧阳取长教授:ADC引领TNBC治疗新希望

作者:肿瘤瞭望   日期:2022/2/16 11:00:49

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三阴性乳腺癌(TNBC)是ER、PR、HER2表达阴性肿瘤的一类乳腺癌统称,需要进一步挖掘更多明确有效的治疗靶点。

编者按:三阴性乳腺癌(TNBC)是ER、PR、HER2表达阴性肿瘤的一类乳腺癌统称,需要进一步挖掘更多明确有效的治疗靶点。因此,也有人将此类乳腺癌称为“分子分型的垃圾桶”。尽管靶向治疗、免疫治疗让人们看到了TNBC精准治疗的曙光,但仍受到BRCAm、PD-L1表达等限制,依然有进一步提升治疗获益的需求。近年来,靶向于Trop-2的抗体偶联药物(ADC)戈沙妥珠单抗在晚期TNBC领域取得了巨大的突破,犹如照进黑暗世界的一束光,点燃了TNBC治疗的新希望。本文中,湖南省肿瘤医院欧阳取长教授将与我们分享TNBC领域的ADC治疗进展。
 
TNBC仍是预后改善的“洼地”
 
根据世卫组织国际癌症研究机构(IARC)2021年发布的全球癌症最新数据,2020年全球乳腺癌新增人数达226万,首次超过肺癌(221万)成为“世界第一大癌症”。在这226万全球新增的乳腺癌病例中,中国患者占比达到18.6%(42万),也就是说每新增5名乳腺癌患者就有将近1名来自中国。与此同时,中国乳腺癌患者的年轻化趋势明显,有将近六成的患者为绝经前或围绝经期。
 
随着精准治疗的发展,临床上涌现的众多创新药物极大改善了乳腺癌患者的生存预后。2011年St. Gallen共识首次确认乳腺癌分子分型,针对HR阳性(Luminal A和Luminal B)、HER2阳性、TNBC不同亚型的治疗决策,开启了乳腺癌精准治疗时代的序幕。在此之前,内分泌治疗已经形成了HR+乳腺癌“靶向”治疗的雏形,而具有划时代意义的抗HER2大分子单抗治疗更是改变了无数HER2+患者的命运,此后CDK4/6抑制剂、小分子TKI更是如雨后春笋般涌现。当HR+和HER2+乳腺癌治疗都有了各自的“独门武器”之时,TNBC的治疗选择仍寥寥无几,除了化疗以外,虽然TNBC患者可以从免疫治疗和PARP抑制剂治疗中获益,但也仅限于PD-L1阳性(CPS≥10 TNBC中占比不超过40%)、BRCAm(TNBC中占比10%左右)等少数患者,临床仍存在大量未被满足的治疗需求。
 
 
 
Δ不同分子分型乳腺癌早期和晚期(一线)5年OS率
 
当前TNBC一线治疗仍以化疗为主,首选的化疗方案包括单药序贯化疗或联合化疗,常见的联合方案包括GP(吉西他滨+顺铂)、GC(吉西他滨+卡铂)、AP(白紫+铂类)、PC(紫杉+铂类),但一线化疗带来的5年OS率仍不足10%;而且一线进展后二线再使用化疗的生存获益十分有限,TTP/PFS不足3个月,肿瘤进展迅速,患者很快进入“生命倒计时”阶段。因此,TNBC患者的治疗获益仍有很大提升空间,亟需更多创新药物改善患者的生存获益。
 
 
Δ不同二线化疗方案的TTP/PFS获益情况
 
ADC撬动乳腺癌精准治疗新时代
 
随着抗体偶联药物(ADC)技术日臻成熟,开启了一个全新的乳腺癌治疗“ADC时代”。HER2靶点是众多研究者首先关注到的ADC靶点,早在十年前,T-DM1就已经成为国际指南中的二线治疗推荐;而近期风头无两的DS-8201则站在巨人的肩膀上成为新的HER2阳性乳腺癌标准二线方案。
 
与此同时,ADC的光芒也照进了TNBC领域。2020年,Trodelvyy?(Sacituzumab govitecan,戈沙妥珠单抗)作为全球首款也是目前唯一一款Trop-2 ADC,获批用于治疗晚期TNBC,不啻于黑暗中的一道曙光,为TNBC患者增加了新的治疗利器。
 
戈沙妥珠单抗点亮TNBC治疗希望
 
戈沙妥珠单抗是一种由人源化抗Trop-2抗体与细胞毒性小分子药物SN-38通过CL2A链接而成的ADC。理论上,Trop-2是理想的肿瘤靶点,因其广泛且高表达于乳腺癌、膀胱癌等人类上皮癌中,与促进肿瘤侵袭转移及患者预后不良相关,而在正常组织表达极低或不表达。但由于种种原因,该靶点发现四十多年来,在大分子单抗和小分子抑制剂的开发过程中频频折戟,止步于临床前,直到ADC技术日臻完善才终获成功。Trop-2 ADC的问世改写了晚期TNBC患者仅靠化疗续命的尴尬局面。
 
戈沙妥珠单抗的链接子稳定性、载药活性等均得到优化,使其药物抗体比率(DAR)可高达7.6。CL2A为PH依赖的可裂解连接子,在酸性条件下可以通过溶酶体和肿瘤细胞微环境进行裂解,更好地发挥“旁观者效应”。此外,由于Trop-2广泛高表达于乳腺癌,因此无论是国内外指南推荐还是FDA获批的适应症均无需检测Trop-2,这也增加了TNBC治疗获益的覆盖人群。
 
戈沙妥珠单抗获批主要基于Ⅲ期ASCENT试验的出色结果:相较于化疗,戈沙妥珠单抗用于≥2线非脑转移mTNBC患者的PFS延长至3倍余(5.6 vs 1.7个月,HR 0.41,95%CI:0.32~0.52,P<0.001),OS延长至接近2倍(12.1 vs 6.7个月,HR 0.48 ,95%CI:0.38~0.59,P<0.001),ORR则提高至7倍(35% vs 5%)。
 
 
ΔASCENT研究PFS和OS的K-M曲线
 
既往有回顾性研究显示,乳腺癌的ER、PR、HER2状态在疾病复发和进展时可发生改变,改变率分别为32.4%、40.7%和14.5%。HR和HER2阳转阴患者继续进行内分泌或抗HER2治疗的效果差,将影响患者的生存预后。ASCENT研究中,入组患者中有近1/3首诊非TNBC,即HR/HER2阳转阴的患者,这部分患者接受戈沙妥珠单抗治疗的疗效依然显著,疾病进展或死亡风险可降低52%(HR 0.48,95%CI:0.32~0.72)。目前,国内外指南均推荐乳腺癌复发后应进行生物标记物复检。从上述戈沙妥珠单抗的研究结果来看,Trop-2 ADC可能是HR/HER2状态阳转阴患者的新治疗选择。
 
 
ΔASCENT研究PFS亚组分析
 
戈沙妥珠单抗在晚期TNBC二线及以后治疗中获得了巨大成功。在此基础上,戈沙妥珠单抗的研究布局正在扩大。比如戈沙妥珠单抗联合免疫治疗用于晚期一线治疗的II期试验(NCT03424005),戈沙妥珠单抗用于HER2-乳腺癌新辅助后non-pCR患者的术后强化辅助治疗的Ⅲ期SASCIA试验(NCT04595565);此外,戈沙妥珠单抗扩大至HR阳性人群的Saci-IO HR试验(NCT04448886)也在开展中。
 
总结和展望
 
珠玉在前,瓦石难当。Trop-2 ADC药物戈沙妥珠单抗的成功极大鼓舞了针对TNBC的ADC药物研发信心,使得TNBC的系统治疗突破了传统化疗。目前,有越来越多的新型ADC开始聚焦于TNBC领域,希望能够复制戈沙妥珠单抗的成功,可以预期将为TNBC患者带来更多的优效选择。
 
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[17]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04595565
 
[18]https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04448886
 
专家简介
 
欧阳取长教授
 
湖南省肿瘤医院乳腺内科主任,主任医师,医学博士,硕士研究生导师
 
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会常务委员
 
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
 
国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会委员
 
国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会委员
 
中国医药教育协会乳腺疾病专业委员会常务委员
 
中国研究型医院学会乳腺专业委员会常务委员
 
中国研究型医院学会精准医学与肿瘤MDT专业委员会乳腺学组副组长
 
湖南省医学会肿瘤内科学专业委员会主任委员兼乳腺癌学组组长
 
湖南省妇幼保健与优生优育协会妇科与乳腺肿瘤防治专业委员会主任委员
 
湖南省抗癌协会肿瘤化疗专业委员会副主任委员

版面编辑:张靖璇  责任编辑:卢宇

本内容仅供医学专业人士参考


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