SABCS热评丨叶松青教授:HER2阳性乳腺癌研究进展

作者:肿瘤瞭望   日期:2021/12/27 11:48:58

肿瘤瞭望版权所有,谢绝任何形式转载,侵犯版权者必予法律追究。

近年来,HER2阳性乳腺癌的创新疗法如过江之鲫,从大分子单抗的双靶联合,到小分子TKI及ADC药物的创新突破;从早期(新)辅助治疗到晚期解救治疗,抗HER2治疗的竞争非常激烈,其中也不乏中国原创药物、原创研究展现的硬核实力。在刚刚结束的2021年SABCS大会上,HER2阳性乳腺癌领域有哪些重磅研究?《肿瘤瞭望》特邀福建省立医院叶青松教授为我们介绍和点评如下。

编者按:近年来,HER2阳性乳腺癌的创新疗法如过江之鲫,从大分子单抗的双靶联合,到小分子TKI及ADC药物的创新突破;从早期(新)辅助治疗到晚期解救治疗,抗HER2治疗的竞争非常激烈,其中也不乏中国原创药物、原创研究展现的硬核实力。在刚刚结束的2021年SABCS大会上,HER2阳性乳腺癌领域有哪些重磅研究?《肿瘤瞭望》特邀福建省立医院叶青松教授为我们介绍和点评如下。

 
PHEDRA研究
 
研究简介
 
PHEDRA研究是一项旨在评估吡咯替尼或安慰剂+曲妥珠单抗+多西他赛用于HER2阳性乳腺癌新辅助治疗的Ⅲ期试验。研究设计及患者基线特征如下图所示。
 
 
 
至数据截止日期2021年4月30日,独立评审委员会(IRC)评估的吡咯替尼组tpCR(ypT0/is,ypN0)率相较安慰剂组显著提高19%(41.0% vs 22.0%,P<0.001),bpCR(ypT0/is)率提高20.1%(43.8% vs 23.7%)。当地病理学家评估的tpCR率则分别为44.4%和24.3%。新辅助治疗后吡咯替尼组和安慰剂组的ORR分别为91.6%和81.9%。
 
 
 
吡咯替尼组和安慰剂组的≥3级AE发生率分别为71.3%和37.3%,严重AE发生率分别为14.6%和6.8%。吡咯替尼组最常见≥3级AE为腹泻(44.4%)、白细胞计数降低(16.3%)、呕吐(12.9%)、贫血(6.2%)、贫血(5.1%)等。3级腹泻主要发生在第一个治疗周期,第二个治疗周期后有所下降。未发生4或5级腹泻。吡咯替尼组有1例(0.6%)因腹泻停药。
 
 
专家点评
 
曲帕双靶联合化疗仍是目前HER2+乳腺癌新辅治疗的标准方案。多靶点TKI吡咯替尼可更全面地抑制HER2通路,一定程度上逆转大分子单抗的耐药。期待已久的PHEDRA研究和既往NeoSphere、Peony研究设计相似,只是把帕妥珠单抗换做TKI药物吡咯替尼,而且是基于中国人群的数据,入组分期更晚(12.4%肿瘤直径>5 cm,77%淋巴结阳性),基线更差,所获41%的pCR率并不劣于其他研究数据。虽没有和曲帕双靶做头对头对照,无法直接比较,但该研究足以体现吡咯替尼的有效性,可作为新辅助治疗的选择之一。同时,需注意安全性管理,吡咯替尼组有127例(71.3%)患者发生3或4级不良事件,其中以腹泻最为常见,腹泻对于早期还是敏感的,但治疗期间逐渐减少,应做好腹泻和患者管理。
 
结合PHEDRA研究结果,笔者提出以下几点思考:
 
(1)对于原发耐药的HER2阳性乳腺癌,曲帕双靶的治疗可能无效,针对新辅助2、4周期疗效不佳的,选择“曲妥珠单抗+吡咯替尼”不同机制大小分子的治疗方案探索,有望为原发性耐药的患者带来临床获益。(2)如果4个周期“曲妥+吡咯”反应佳的患者,应该继续原方案2周期?还是根据研究设计术后补上4个周期蒽环?(3)既往新辅用过TKI药物,是否会影响后续奈那替尼强化模式?(4)目前还有其他研究正在探索吡咯新辅治疗的不同组合方案,比如TCbH+吡咯6周期方案,初步分析pCR率为51.6%,EC+吡咯续贯TH+吡咯8周期pCR率高达73.7%。期待更多研究验证,也期待已经开展的吡咯替尼在辅助治疗的试验生存数据的呈现,未来含吡咯替尼新辅方案有望写入指南推荐。
 
PHENIX、PHOEBE研究
 
研究更新简介
 
PHENIX是一项评价吡咯替尼或安慰剂+卡培他滨用于既往接受过曲妥珠单抗+紫杉类治疗的HER2+转移性乳腺癌的Ⅲ期试验,既往期中分析显示吡咯替尼组PFS可较安慰剂组延长7个月(11.1 vs 4.1个月),ORR分别为68.6%和16%。
 
本次SABCS大会报告了该研究的OS数据。至数据截止日期2021年1月15日,安慰剂组中有94例患者序贯至吡咯替尼单药治疗。吡咯替尼组和安慰剂组的中位OS分别为34.9个月和23.6个月(HR 0.74,95%CI:0.54~1.02,P=0.068)。
 
 
PHOEBE是一项评价吡咯替尼或拉帕替尼+卡培他滨治疗经曲妥珠单抗和紫杉和/或蒽环治疗Ⅲ期试验,既往期中分析显示吡咯替尼组PFS可较拉帕替尼组延长5.7个月(12.5 vs 6.8个月),ORR分别为67%和52%。
 
本次SABCS大会报告了该研究的OS数据。至数据截止日期2021年3月31日,吡咯替尼组和拉帕替尼组的中位OS分别为NA和26.9个月(HR 0.69,95%CI:0.48~0.98,P=0.02),2年OS率分别为66.6%和58.8%。亚组分析显示各亚组的获益趋势一致。但无曲妥珠单抗耐药(HR 0.60)患者获益更显著,而既往0线(HR 0.72)、1线(0.73)、2线(0.56)治疗患者的获益趋势一致。
 
 
 
 
 
专家点评
 
PHENIX研究更新的OS数据显示,对于既往接受过曲妥珠单抗和紫杉醇治疗的HER2阳性转移性患者,吡咯替尼联卡培他滨可有效延长OS,虽没有统计学差异(34.9 vs 23.6个,HR 0.74,95%CI:0.54~1.02;P=0.068),但中位OS延长了11.3个月,似乎也超过EMILIA研究T-DM1组的OS(29.9个月),长期疗效显著。同时,研究中看到94例安慰剂联合卡培他滨治疗进展的患者当中,有74例接受序贯的吡咯替尼单药治疗,仍可使这类患者取得23.6个月的长期生存获益。卡培他滨序贯吡咯替尼单药治疗并非标准模式(基于当时研究设计),但也间接印证了吡咯替尼在晚期HER2阳性乳腺癌治疗领域很好的有效性。
 
PHOEBE研究中,随着随访时间的延长,更新的OS阳性结果分析再次证实,吡咯替尼+卡培他滨是该患者人群的既定有效治疗选择,虽然OS数据尚不成熟(NA vs 26.9,HR 0.69,95%CI:0.48~0.98,P=0.02),但吡咯替尼+卡培他滨有延长总生存期的强趋势,小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)能够在晚期治疗中取得OS获益实属不易。大多数亚组分析均显示吡咯替尼+卡培他滨方案更优,而在曲妥珠单抗耐药亚组吡咯替尼联合卡培他滨未能带来显著获益(本研究耐药定义:辅助阶段曲妥珠单抗治疗完成后6个月内出现疾病复发,和/或转移阶段曲妥珠单抗治疗后3个月内疾病进展),其主要原因估计与样本量、事件数较少及统计效能有关。PHOEBE研究两次登上国际大会的口头汇报,其文章在Lancet Oncology刊登发表,吡咯替尼+卡培他滨已批准为中国转移性HER2阳性乳腺癌标准的二线治疗方案。
 
DESTINY-Breast03研究
 
研究更新简介
 
DESTINY-Breast03(以下简称DB-03)是全球首个在HER2阳性晚期乳腺癌二线治疗中与T-DM1进行头对头比较,并取得具有显著临床意义阳性结果的全球多中心Ⅲ期研究。2021年ESMO大会报道结果显示达到主要研究终点,T-DXd相比T-DM1可显著72%的降低疾病复发或死亡风险(HR 0.2840,95%CI:0.2165~0.3727,P=7.8×10-22),OS数据尚未成熟,1年OS率分别为94.1%和85.9%(HR 0.5546,95%CI:0.3587~0.8576,P=0.007172,未达预设显著界限)
 
本次SABCS大会报道了该研究的亚组数据。如下图所示,HR状态(阴性或阳性)、是否既往帕妥珠单抗治疗、是否内脏转移、既往治疗线数(0-1或≥2)、是否脑转移等各亚组的PFS和ORR获益趋势一致。
 
 
 
其中,基线伴脑转移(HR 0.25)和无脑转移患者(HR 0.30)的疾病复发和死亡风险分别降低75%和70%;ORR也分别达到了67.4%和82.1%(高于T-DM1组的20.5%和36.6%),显示了T-DXd在脑转移(BM)患者中的良好疗效。
 
 
 
 
T-DXd组和T-DM1组的中位治疗时间分别为14.3个月 (范围:0.7~29.8)6.9个月(0.7~25.1)。尽管两组患者的任意TEAE(99.6% vs 95.4%)和≥3级TEAE(52.1% vs 48.3%)发生率相似,但T-DXd组的每患者年剂量调整率(EAIR)低于T-DM1组(任意TEAE:0.87 vs 1.43;≥3级TEAE:0.46 vs 0.72);T-DXd组的停药率高于T-DM1组(13.6% vs 7.3%),但因此做出的剂量调整率相近(0.12 vs 0.11)。此外,没有观察到4级或5级的T-DXd相关ILD/肺炎事件,ILD/肺炎事件发生率在总人群、亚洲与非亚洲人群之间是近似的。
 
 
 
 
专家点评
 
2021 ESMO大会报道了DB-03研究T-DXd的非常惊艳的PFS数据,与T-DM1相比,研究者评估的PFS分别为25.1个月和7.2个月,BICR评估的T-DXd组mPFS尚未达到,ORR也有获益。今年SABCS进一步公布了DB-03研究的亚组分析结果。各个亚组(包括BM患者)中,T-DXd 相比T-DM1存在一致的PFS和ORR显著获益,与既往结果一致,包括HR状态、既往是否接受过曲帕双靶治疗、不同的治疗线数、内脏转移状态或者基线脑转移状态。
 
值得注意的是,对于基线存在脑转移患者获益与全体人群一致(ORR:67.4% vs 20.5%)。对颅内病灶进行抗肿瘤疗效评估,T-DXd组颅内CR率达到了27.8%,而T-DM1组仅为2.8%,显示突出的疗效,由此显现出大分子ADC药物在脑转移患者中具有突破性意义的治疗价值,为HER2阳性脑转移的患者带来新的治疗选择。
 
本研究看到T-DXd组安全性表现良好,间质性肺炎/肺炎发生率在亚洲(10.9%)和非亚洲人(10.0%)之间没有区别。DB-03中,ILD总发生率为10.5%,多为1~2级,无4级或5级事件发生,情况明显优于既往DB-01,安全性得到了很大的改善,可能和DB-03研究入组了更多治疗线数靠前的患者,以及近来我们对ILD有更多关注、重视,积累一定预防及治疗经验有关。
 
总体来看,笔者认为仍有以下几方面值得探讨:
 
(1)DB-03研究入组均是脑转移经治稳定的患者,而对于初始有脑转移又或脑转移进展的患者,ADC药物的疗效仍然需更多研究去验证。(2)在HER2CLIMB研究的脑转移患者中,新型TKI药物Tucatinib显示良好的数据,ADC多种治疗策略组合用于稳定或活动性BM患者的研究正在开展中,包括ADC联合TKI、联合帕妥以及联合度伐利尤单抗等,有望为BM乳腺癌提供更多新的治疗思路,为HER2阳性BM患者带来更多治疗希望。(3)随着患者长期用药的安全性管理水平提升,患者生活质量改善,生存期显著延长,部分患者可能带瘤长期生存,这是否会对晚期乳腺癌的综合诊疗理念带来改变?如各种局部抗肿瘤治疗、寡转移灶的治疗等,值得进一步探索。(4)2021 ESMO MBC指南、ABC6共识投票(89.1%),2022 V1 NCCN乳腺癌指南等均推荐T-DXd可作为HER2阳性乳腺癌经紫杉类和曲妥珠单抗治疗后进展的二线治疗优选方案,该药在国内上市后或将改变我国二线治疗格局。当然我们也期待DESTINY-Breast09(与曲帕双靶联合紫杉类对照的)一线研究结果公布,也期待更多我国自主的新型ADC药物研发及临床应用,让更多患者获益。
 
专家简介
 
 
叶松青教授
 
福建省立医院
 
福建省立医院肿瘤外科 主任医师 行政副主任
 
福建省医学会乳腺病学分会副主任委员
 
中国抗癌协会乳腺癌专业委员会委员
 
中国临床肿瘤学会(CSCO)乳腺癌专家委员会委员
 
中国医师协会肿瘤医师分会乳腺癌学组委员
 
长江学术带乳腺联盟副主任委员
 
《Gland Surgery》编委、《中华乳腺病杂志》特邀编委

版面编辑:张雪  责任编辑:卢宇

本内容仅供医学专业人士参考


HER2阳性乳腺癌

分享到: 更多

相关幻灯